揭示誘發(fā)機(jī)體膽管癌的關(guān)鍵分子機(jī)制

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來(lái)自西班牙馬德里的國(guó)立心血管病研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究識(shí)別出了控制一類肝癌發(fā)生的分子機(jī)制，文章中，研究者發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白，當(dāng)其被阻斷時(shí)會(huì)明顯減少膽管癌（cholangiocarcinoma）的影響和進(jìn)展。

文章中，研究人員開發(fā)出了新型的動(dòng)物模型，其機(jī)體膽汁酸產(chǎn)生的改變會(huì)被認(rèn)為會(huì)誘發(fā)膽管癌；肝癌是全球第五大最常見(jiàn)的癌癥類型，同時(shí)也是第二大癌癥相關(guān)死亡的主要原因，而膽管癌是第二大最常見(jiàn)的肝癌，其發(fā)生于膽管，同時(shí)會(huì)伴隨無(wú)臨床癥狀的疾病進(jìn)展，因?yàn)槟懝馨┎](méi)有早期標(biāo)志物，很多患者往往等到癌癥晚期才被發(fā)現(xiàn)，而且患者常會(huì)因?yàn)榘┌Y的擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移而發(fā)生死亡。

研究者表示，這項(xiàng)研究中他們培育出了肝臟中不含JNK1和JNK2的蛋白，當(dāng)攝入過(guò)多時(shí)這些蛋白質(zhì)就會(huì)被激活，而且其部分功能主要負(fù)責(zé)肝臟中過(guò)量脂肪的儲(chǔ)存以及胰島素耐受性的形成。因此這些蛋白質(zhì)對(duì)于肥胖和糖尿病研究非常重要；研究者發(fā)現(xiàn)，蛋白JNK1和JNK2能控制肝臟中膽汁酸的產(chǎn)生，膽汁酸對(duì)于脂質(zhì)消化和脂質(zhì)相關(guān)的可溶性維生素的吸收非常必要，肝臟中JNK1和JNK2的缺失會(huì)導(dǎo)致負(fù)責(zé)代謝膽固醇和膽汁酸的酶類發(fā)生改變，在所分析的小鼠機(jī)體中，研究者觀察到了過(guò)量的血液膽汁酸水平。

研究者Elisa Manieri解釋道，隨著時(shí)間延續(xù)，膽汁酸的積累就會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性效應(yīng)，膽管組織就會(huì)開始不斷增殖，從而誘發(fā)攜帶臨床標(biāo)志物的多種膽管癌的形成，實(shí)際上，本文研究中，研究人員**在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)膽管癌患者生物標(biāo)志物水平的上升，這就提示，這些小鼠或能作為重要的新線索來(lái)幫助研究人員開發(fā)新型膽管癌療法。同時(shí)這種新型模型還能幫助研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為PPARα在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色的特殊蛋白；該蛋白能調(diào)節(jié)膽汁酸和肝臟脂質(zhì)的代謝，而缺失PPARα蛋白的小鼠機(jī)體的腫瘤會(huì)明顯減少或根本沒(méi)有。

盡管目前研究人員并不清楚是否這些研究數(shù)據(jù)能夠擴(kuò)展到人類研究中，但新型動(dòng)物模型的開發(fā)或能幫助研究人員研究膽管癌的發(fā)病機(jī)制；早期研究結(jié)果表明，阻斷JNK的功能會(huì)或抑制肝臟中脂肪變性的發(fā)生，這就是為何很多針對(duì)這些蛋白質(zhì)的抑制劑的多種臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)的原因，研究者表示，這些新發(fā)現(xiàn)或?yàn)殚_發(fā)新型藥物提供了幫助，然而我們?nèi)匀恍枰?jǐn)慎，因?yàn)閷?duì)JNK的持續(xù)性抑制會(huì)產(chǎn)生不良的副作用。最后研究者表示，盡管本文研究?jī)H在小鼠機(jī)體中進(jìn)行，但后期我們還將繼續(xù)深入研究并對(duì)接受新藥治療的患者的機(jī)體肝臟變化保持高度警惕。