母乳如何調節跨代免疫性遺傳

結腸中名為ROR-γt+ 調節性T細胞（Tregs）能夠抑制過度的機體炎癥反應，但同時其也會減緩機體對病原體的清除速度，目前研究人員并不清楚這些細胞被調節的分子機制；近日，一項刊登在國際雜志Cell上題為“Breast Milk Modulates Transgenerational Immune Inheritance”的綜述文章中，來自伯爾尼大學的科學家們揭示了母乳調節隔代免疫遺傳的分子機制，同時他們發現，個體出生后的一個關鍵時間段內，ROR-γt+細胞的設定點或許能通過母乳中的免疫球蛋白A（IgA）具有非遺傳的母體遺傳特性。

腸道免疫系統面臨著獨特的挑戰，即如何包含并對腸道菌群產生合適的反應，腸道下段內巨大的微生物群體能被一層上皮細胞與粘膜組織相隔開，免疫互助的機制往往會與消除入侵或粘附的胃腸道病原體的能力充分平衡，調節性T細胞（Tregs）會被腸道菌群誘導，其依賴于轉錄調節視黃酸受體相關的孤兒受體γt（ROR-t）/cMaf來設定宿主-微生物的互利共生，Tregs會限制炎癥但卻會減緩病原體的清除率，這種調節性通路需要在新生兒機體中發揮作用，從而確保微生物菌群能在其機體中存活并繁殖。這項研究中，研究者揭示了一種非遺傳、非表觀遺傳學的母體遺傳模式，這種模式決定了后代機體中ROR-γt+ Tregs細胞的豐度。

為了確保所觀察到的母源性遺傳是基于遺傳傳播還是表觀遺傳學印記，研究人員進行了一系列實驗，將幼崽從具有遺傳背景的母鼠轉移到擁有不同遺傳背景的哺乳鼠中，值得注意的是，ROR-γt+ Tregs的表型在很大程度上是由哺乳的母親所決定的，這就表明其大部分都是非基因遺傳性的，因此，哺乳母親的影響或許可以影響女兒甚至傳給下一代。

那么到底是什么機制介導了母乳喂養對ROR-γt+ Tregs細胞設定點的效應呢？研究者發現，在哺乳過程中抗生素所介導的微生物群落的剔除往往需要微生物的生物量來消除其所產生的傳播效應，與這一觀點一致的是，研究人員已知在無菌小鼠體內ROR-γt+ Tregs細胞的水平是明顯下降的，而且一組特定的微生物就能夠介導這種誘導效應。然而，研究人員并未發現與ROR-γt+ Tregs頻率相關的特定細菌種類的傳播情況，這就表明，微生物群落的差異或許并不能解釋遺傳差異。

目前研究人員正在建立在母源性非遺傳傳播過程中母源性抗體所扮演的關鍵角色，通過重點關注ROR-γt+ Tregs細胞特性的免疫性變量，研究者揭示了抗體（IgA）在母源性非基因遺傳過程中扮演的關鍵角色，ROR-γt+ Tregs細胞的比例與腸道中IgA的反應或許存在負向關聯特性，而且這種關聯在哺乳期間就能夠被建立，一種可能性的解釋就是，母乳中的IgA含有特定的腸道菌群，而且其能限制哺乳后代機體中局部粘膜免疫力的誘導，因此，相互的負反饋或會影響IgA和ROR-γt+ Tregs的反應，這對于IgA的反應或許相對有利一些，或者說，這種抑制在本質上可能是短暫的，而后代機體中的IgA反應可能最終會被母源性的IgA所促進。

研究人員提出了一種模型，在該模型中，腸道免疫調節是由兩種看似多余的互相抑制的系統來實現，即IgA抗體和ROR-γt+ Tregs細胞，炎癥刺激的特性能夠決定到底是IgA-hi型（病原體清除，3型炎癥）還是ROR-γt+ Treg-hi型（2型炎癥，致病微生物的定植）；由于缺乏適當的免疫調節機制，因此確定具有IgA和ROR-γt+ Tregs基因缺陷的小鼠在微生物菌群環境中的范圍或將是非常有趣的。

母源性IgA/ROR-γt+ Treg表型的遺傳會使得后代攜帶哺乳期母親所用的免疫經歷，從而為后代做好準備，同時還能避免不必要的自身炎癥發生。這種新型的調節反饋回路位于緩慢持久的染色體進化和快速且短暫的適應性免疫調整之間，而且許多免疫進展決定了宿主-微生物相互作用的長期進程。