阻斷免疫抑制中性粒細胞可以抑制腦轉移

腦轉移，發生在許多癌癥中，是一個不祥的發現，仍然難以治療。對這些轉移性腫瘤進行治療是很有挑戰性的，而且它們的微環境還沒有像外圍癌癥那樣得到很好的研究。

免疫細胞在腦轉移中的作用尚不清楚，因為傳統上認為大腦具有"免疫特權"。近日來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心、MD安德森癌癥中心UTHealth生物醫學研究院、臺灣中國醫科大學分子醫學中心等單位的研究人員在Dihua Yu教授的帶領下，發現了一種名為ZESTE 同源物增強子2(EZH2)的表觀遺傳修飾蛋白在腦轉移瘤中過表達，它刺激信號通路招募免疫抑制中性粒細胞進入腫瘤。相關研究成果近日發表在Science Translational Medicine上，題為"Blocking immunosuppressive neutrophils deters pY696-EZH2-driven brain metastases"。

在這項研究中，研究人員發現一組免疫抑制中性粒細胞被招募到大腦，使腦轉移得以發展。在腦轉移細胞中，EZH2通過核定位Src酪氨酸激酶高表達并在酪氨酸-696 (pY696) -EZH2位點發生磷酸化。

研究人員發現，EZH2在Y696位點的磷酸化改變了其結合偏好，從組蛋白H3轉向RNA聚合酶II，從而將EZH2的功能從甲基轉移酶轉變為增加c-JUN表達的轉錄因子。c-Jun可上調致癌性炎癥細胞因子，包括粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，該因子可將Arg1+-和PD-L1+免疫抑制中性粒細胞招募到腦內以促進轉移。

研究人員在多個小鼠模型中發現，G-CSF阻斷抗體或免疫檢查點阻斷療法聯合Src抑制劑可以抑制腦轉移。這些結果表明，pY696-EZH2可作為甲基轉移酶不相關的轉錄因子促進免疫抑制中性粒細胞的腦浸潤，可作為臨床靶向治療腦轉移。