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阻斷免疫抑制中性粒細(xì)胞可以抑制腦轉(zhuǎn)移

2020-06-16 12:39來(lái)源：生物谷


腦轉(zhuǎn)移，發(fā)生在許多癌癥中，是一個(gè)不祥的發(fā)現(xiàn)，仍然難以治療。對(duì)這些轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行治療是很有挑戰(zhàn)性的，而且它們的微環(huán)境還沒(méi)有像外圍癌癥那樣得到很好的研究。


免疫細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移中的作用尚不清楚，因?yàn)閭鹘y(tǒng)上認(rèn)為大腦具有"免疫特權(quán)"。近日來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、MD安德森癌癥中心UTHealth生物醫(yī)學(xué)研究院、臺(tái)灣中國(guó)醫(yī)科大學(xué)分子醫(yī)學(xué)中心等單位的研究人員在Dihua Yu教授的帶領(lǐng)下，發(fā)現(xiàn)了一種名為ZESTE 同源物增強(qiáng)子2(EZH2)的表觀遺傳修飾蛋白在腦轉(zhuǎn)移瘤中過(guò)表達(dá)，它刺激信號(hào)通路招募免疫抑制中性粒細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。相關(guān)研究成果近日發(fā)表在Science Translational Medicine上，題為"Blocking immunosuppressive neutrophils deters pY696-EZH2-driven brain metastases"。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一組免疫抑制中性粒細(xì)胞被招募到大腦，使腦轉(zhuǎn)移得以發(fā)展。在腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞中，EZH2通過(guò)核定位Src酪氨酸激酶高表達(dá)并在酪氨酸-696 (pY696) -EZH2位點(diǎn)發(fā)生磷酸化。


研究人員發(fā)現(xiàn)，EZH2在Y696位點(diǎn)的磷酸化改變了其結(jié)合偏好，從組蛋白H3轉(zhuǎn)向RNA聚合酶II，從而將EZH2的功能從甲基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)變?yōu)樵黾觕-JUN表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。c-Jun可上調(diào)致癌性炎癥細(xì)胞因子，包括粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，該因子可將Arg1+-和PD-L1+免疫抑制中性粒細(xì)胞招募到腦內(nèi)以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。


研究人員在多個(gè)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，G-CSF阻斷抗體或免疫檢查點(diǎn)阻斷療法聯(lián)合Src抑制劑可以抑制腦轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明，pY696-EZH2可作為甲基轉(zhuǎn)移酶不相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)免疫抑制中性粒細(xì)胞的腦浸潤(rùn)，可作為臨床靶向治療腦轉(zhuǎn)移。