PTEN基因失活導致癌癥

克利夫蘭診所(Cleveland Clinic)聯合領導的一個國際研究小組發現，沒有PTEN基因突變的患者仍然可能經歷與PTEN錯構瘤綜合征(The PTEN hamartoma tumor syndrome， PHTS)相關的高癌癥風險。

在一項發表在New England Journal of Medicine上的新研究中，克利夫蘭診所基因組醫學研究所醫學博士Charis Eng和意大利都靈大學醫學博士Pier Paolo Pandolfi共同領導的研究小組發現，基因WWPI的突變可能是導致PHTS相關癌癥的額外基因因素。

總的來說，PHTS指的是一系列攜帶生殖系PTEN突變的遺傳性疾病，這些疾病增加了良性生長和腫瘤、認知和行為缺陷，巨頭畸型以及某些癌癥的風險。雖然腫瘤抑制基因PTEN的胚系突變是確定的PHTS的原因，但已發現大約75%具有典型臨床特征的個體不攜帶PTEN突變(稱為"野生型")。

"我們的研究結果表明，在我們所見的沒有PTEN基因突變的病人中，WWPI基因突變可能至少占了一部分原因，"Eng博士說。"重要的是，與PTEN不同，WWPI及其調控的細胞通路是可用藥的靶點，這一事實對癌癥預防和治療具有重要意義，并可能為未來的藥物開發研究打開大門。"

在本研究中，研究人員分析了一組PTEN野生型患者的WWP1變異，因為之前的研究發現，由WWPI編碼的酶在多種類型的癌癥中可以過度表達和/或擴增，在實驗模型中可以抑制PTEN功能并導致腫瘤生長。

他們在一個具有oligopolyposis(結腸和直腸內墻異常增生為特征的疾病)和早發性結腸癌家族史的人群中發現了這些突變，擴大分析無關的病人發現WWP1生殖系變異在4%的PTEN野生型患者胃腸道oligopolyposis為主要臨床特征。這是很重要的，因為寡聚現象長期以來一直回避因果關系。此外，研究人員發現，生殖細胞系WWP1變異在受散發癌癥影響的患者中顯著富集，包括與PHTS相關的癌癥類型，特別是結直腸腺癌和甲狀腺癌。

在機制層面上，他們發現在實驗模型中，某些WWP1變異導致WPP1酶的異常激活，抑制PTEN功能，最終通過增加腫瘤發生而導致癌癥的發展和進展。

雖然還需要更多的研究，但研究人員得出結論，PTEN野生型患者的生殖細胞系WWP1變異可能受益于預防和/或治療措施，調節WWP1-PTEN軸。

Pandolfi博士說："這些發現是非常令人興奮的，因為它們涉及多種組織中WWP1體細胞癌癥的成因，暗示了癌癥易感性，并具有重要的預后和治療價值。因為這些酶是現有的藥物可以進行靶向治療的。"

Eng博士是基因組醫學研究所的首任主席和個性化遺傳保健中心主任。她是Sondra J.和Stephen R. Hardis癌癥基因醫學的教授。Pandolfi博士是都靈大學和哈佛醫學院的癌癥生物學和遺傳學教授。

這項研究得到了美國國立衛生研究院、國家癌癥研究所、美國癌癥協會臨床研究教授、乳腺癌研究基金會和多麗絲·杜克杰出臨床科學家獎的部分支持。