草苔蟲素類似物有望增強CAR-T細胞的療效

美國斯坦福大學的化學家Paul Wender和他的同事們正在努力改善對癌癥、HIV和阿爾茨海默病的治療---他們認為，一種海洋無脊椎動物就是實現這一目標的手段。他們把目光投向了這種看似不起眼的生物：總合草苔蟲（Bugula neritina），這是因為它與腸道中的細菌合作制造草苔蟲素（bryostatin），特別是草苔蟲素-1（bryostatin-1），即一類能以至關重要的和可控的方式操縱細胞活動的分子。

作為一種海洋天然產物，草苔蟲素-1正被用于研究根除HIV/AIDS、治療神經系統疾病和增強CAR-T/NK細胞免疫療法。盡管苔蘚蟲素-1的活性很有前景，但是它既沒有經過進化也沒有經過優化用于治療人類疾病。

在一項研究中，來自Wender實驗室、加州大學洛杉磯分校Jerome Zack實驗室和Matthew Marsden實驗室的研究人員描述了首批與天然苔蘚蟲素分子有著微妙區別的合成形式的苔蘚蟲素，即苔蘚蟲素類似物。相關研究結果于2020年4月20日發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Synthesis and evaluation of designed PKC modulators for enhanced cancer immunotherapy”。

他們報道了草苔蟲素-1的多種近似物的設計、合成和生物學評價。他們的設計策略的重點是對苔蘚蟲素支架進行化學修飾，預計這將保留這些化合物對PKC的親和力，但可以影響PKC的功能和下游信號轉導結果，同時也有可能根據需要調整藥物配方和ADME（即藥物在體內的吸收、分布、代謝、和排泄）特性。

通過使用一種功能指向性合成（function-oriented synthesis, FOS）方法，他們合成了一系列草苔蟲素類似物，它們維持草苔蟲素對蛋白激酶C（PKC）的親和力，同時使得探索它們的不同生物學功能成為可能。他們制備出18種草苔蟲素-1類似物，并將它們的活性與人工合成的草苔蟲素-1進行了比較。對這18種苔蘚蟲素類似物在實驗室培養的人類癌細胞上的測試表明它們中的許多種可以增強CAR-T細胞療法的療效，其療效類似于或優于苔蘚蟲素，這就為疾病特異性優化打開了大門。

他們在研究后期階段采取的多樣化策略提供了一個有效訪問草苔蟲素類似物文庫，而且這些草苔蟲素近似物中的大多數對代表性的PKC異構體表現出個位數的納摩爾親和力，與草苔蟲素相當。相比之下，他們觀察到，在實時測定活細胞中PKC轉位的功能試驗中，我們觀察到多種活性譜，這表明對草苔蟲素進行化學修飾確實可以引起不同的生物功能。簡而言之，這些類似物保留了對PKC的親和力，但表現出不同的PKC轉位動力學。

值得注意的是，他們還研究了這些草苔蟲素類似物在急性淋巴細胞白血病（ALL）和艾滋病相關淋巴瘤體外模型中增加細胞表面CD22表達的能力，其中CD22是治療白血病的一個有前景的CAR-T細胞靶點，這突顯了草苔蟲素類似物在增強靶向免疫治療方面的臨床潛力。

考慮到天然產物類似物在人類治療中的巨大重要性，這些化合物可以作為進一步治療研究的先導物，在眾多的適應癥中進行研究，而幾十年來，針對眾多適應癥的主要集中在草苔蟲素-1上。更廣泛地說，這種FOS方法呼吁人們注意利用自然界的天然產品寶庫來啟發設計潛在的、更好的耐受性和更容易獲得的藥物，用于疾病的預防、診斷和治療。