讓胰腺癌缺乏半胱氨酸可殺死癌細胞

在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學等研究機構的研究人員以胰腺癌小鼠為研究對象，指出一種正在開發的用于治療罕見腎臟結石病的化合物可能具有抵抗胰腺癌的潛力。這種化合物讓腫瘤缺乏半胱氨酸，而半胱氨酸對胰腺癌細胞的存活至關重要。相關研究結果發表在2020年4月3日的Science期刊上，論文標題為“Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice”。

論文通訊作者、哥倫比亞大學瓦格羅斯內外科學院醫學副教授Kenneth P. Olive博士說，“我們對這些結果備受鼓舞。胰腺癌是一種極其致命性的疾病，診斷后的平均生存期僅為六個月。我們迫切需要新的治療方法。”

大多數胰腺腫瘤會增加可殺死許多正常細胞的氧化劑的產量。然而，在這些毒性條件下，胰腺腫瘤通過將大量的半胱氨酸輸入它們的細胞中而得以茁壯成長。包括胰腺腫瘤細胞在內的所有細胞都使用半胱氨酸來制造讓氧化劑失去毒性的分子。

Olive說，“由于胰腺腫瘤的生存似乎依賴于半胱氨酸的輸入，因此我們推測通過選擇性地靶向這種氨基酸可能會減慢腫瘤生長。”

這種讓胰腺癌細胞缺乏半胱氨酸的策略起作用了。在與人類胰腺腫瘤非常相似的胰腺癌小鼠中敲除控制半胱氨酸輸入的基因以切斷對這種癌癥的半胱氨酸供應后，這些腫瘤停止生長，小鼠的中位生存時間翻了一番。

當用半胱氨酸酶（cysteinase）---一種分解血液中半胱氨酸的實驗性藥物---對這些小鼠進行治療時，這些研究人員獲得了類似的結果。（半胱氨酸酶目前正由美國德克薩斯大學西南醫學中心的科學家們開發，用于治療半胱氨酸尿癥，這是一種罕見的遺傳疾病，在這種疾病中，高水平的半胱氨酸聚集在尿液中，從而導致腎臟和尿道結石。）

這些研究人員發現，人胰腺癌細胞似乎也依賴半胱氨酸。當在組織培養物中將半胱氨酸酶添加到人胰腺癌細胞中時，這些癌細胞都死亡了。

鐵死亡（ferroptosis）在胰腺癌中的作用

這些研究人員還發現，當缺乏半胱氨酸時，胰腺癌細胞就會被一種稱為鐵死亡的過程殺死。 鐵死亡是程序性細胞死亡的一種形式，它是由細胞膜遭受氧化破壞導致的。哥倫比亞大學研究員、生物科學教授Brent Stockwell是這篇論文的共同作者之一，他近期發現鐵死亡 也可能用于治療其他類型的癌癥。

Olive的研究團隊還與美國密歇根大學的Costas Lyssiotis博士領導的一個研究團隊以及美國沙克研究所的Geoffrey Wahl博士領導的一個研究團隊合作，探討了胰腺癌中鐵死亡的詳細細胞機制和分子機制，以期這種理解可能導致新的治療方法。

Olive團隊如今正計劃測試將半胱氨酸酶與其他療法（包括免疫療法）相結合是否可以放大它的治療效果。

Olive說，“盡管尚不清楚患者中的胰腺癌是否也易受半胱氨酸消耗引起的鐵死亡的影響，但是臨床開發用于治療代謝疾病胱氨酸尿癥的半胱氨酸酶可能會很快讓我們測試這種想法。”

這項新研究最令人興奮的方面之一是，半胱氨酸耗竭似乎并未損害健康的正常細胞。Olive說，“你可能會想象你體內的所有細胞都同樣需要每個氨基酸，但是從先前的研究中我們知道，大多數正常細胞僅需要非常低的半胱氨酸水平。靶向正常細胞和癌細胞之間這種差異 的整個目標是開發一種對癌癥有毒性且對身體其余部位溫和的治療方法。”