揭示棕色脂肪細胞中細胞器通訊的新機制

近年來，棕色脂肪作為一種所謂的“好脂肪”，越來越受到人們的關注，這是因為它可以預防肥胖和相關的健康風險，比如心血管疾病和糖尿病。棕色脂肪位于身體各處的小口袋里，有助于在寒冷的環境中維持體溫。它的顏色來自大量含鐵的線粒體，這與肥胖相關的白色脂肪不同。

在一項新的研究中，來自美國密歇根大學等研究機構的研究人員研究了作為細胞能量工廠的線粒體和另一種參與蛋白和脂質產生的稱為內質網的細胞器在棕色脂肪細胞內部如何相互作用。特別地，他們研究了一種蛋白復合物在一種稱為內質網相關蛋白降解（ER-associated protein degradation, ERAD）的過程中的作用。簡而言之，ERAD是一種移除和破壞錯誤折疊蛋白的過程，就好像是從內質網中清除垃圾一樣。相關研究結果發表在2020年4月3日的Science期刊上，論文標題為“Endoplasmic reticulum–associated degradation regulates mitochondrial dynamics in brown adipocytes”。論文通訊作者為密歇根大學醫學院分子與整合生理學教授、內科學教授Ling Qi博士。

Qi說，“當細胞遭受內質網應激時，每個人都認為ERAD只是整體細胞反應的一部分。過去六年來我們證實了它在健康和疾病中起著至關重要的作用。”

在這項研究中，Qi、論文**作者Zhangsen Zhou博士和Mauricio Torres博士及其同事們展示了一種稱為Sel1L-Hrd1的ERAD蛋白復合物如何影響線粒體的正常功能。

通常而言，內質網和線粒體在稱為線粒體相關膜（mitochondria-associated membrane）的接觸點上具有持續的相互作用。這些接觸點標記著線粒體為了產生新的線粒體和交換其他分子（比如脂質和鈣）而進行分裂的區域。內質網在線粒體周圍形成小管，使得線粒體為分裂做好準備。

通過使用***的三維成像技術，這些研究人員發現棕色脂肪中缺乏Sel1L-Hrd1的線粒體在暴露于寒冷時會發生怎樣的變化。

Qi說，“當剔除棕色脂肪細胞中的這種復合物時，線粒體就會伸長并增大。”這種三維成像技術使得他們能夠查看線粒體與內質網之間發生的以前無法發現的相互作用，他們發現線粒體以U形形狀包裹在內質網小管周圍。

當將棕色脂肪細胞線粒體缺乏Sel1L-Hrd1的小鼠置于寒冷的環境中時，線粒體外膜的末端向后自我折疊，最終融合并完全包裹了內質網小管。Qi說，結果就是線粒體異常大、畸形和功能失調。

Qi說，“我們發現這些線粒體不能正常運行，并且這些小鼠變得對寒冷敏感，它們的體溫下降非常快。”換句話說，沒有這種ERAD蛋白復合物，棕色脂肪就不會被用來產生熱量。在顯微鏡下，這種功能失調的棕色脂肪具有比來自具有這種完整蛋白復合物的小鼠的棕色脂肪更大的脂滴。“這是非常出乎意料的。這些研究結果從根本上改變了我們對內質網-線粒體通訊的理解，并進一步證實了內質網降解復合物在細胞生物學中的重要性。”