科學家**揭示細胞焦亡的抗腫瘤免疫功能

3月11日，北大化院應用化學系劉志博研究團隊和北京生命科學研究所邵峰研究團隊共同于《自然》雜志在線刊文，揭示少部分的腫瘤細胞發生焦亡，就足以有效調節腫瘤免疫微環境，進而激活T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。

該發現為腫瘤免疫治療藥物研發提供了新的思路，Gasdermin家族蛋白也成為潛在的腫瘤免疫治療的生物標志物，這類蛋白的激動劑則很有可能成為抗腫瘤藥物研發的新方向。

在活體內實現腫瘤選擇性的蛋白功能調控，對生命科學研究和臨床藥物開發都有著非常重要的意義，但目前仍是化學生物學領域長期存在的一項挑戰。

該研究工作一方面展現了基于三氟化硼脫硅反應的“雙靶向激活”策略效率高、生物正交性好的優勢，另一方面揭示了將探針改造為激活劑這一設想在活體蛋白激活上的巨大潛力。

在前期工作中，劉志博實驗室發現一類含硼氨基酸探針（18F-硼氨酸）在腫瘤上有顯著且特異的攝取，并將其用于臨床中腦瘤的早期診斷和精確劃界。

在該項研究中，研究人員發現硼氨酸上的三氟化硼基團可直接用于硅烷的脫除反應。在此基礎上，研究人員在細胞以及活體水平上構建了苯丙硼氨酸（Phe-BF3）介導的生物正交剪切系統，賦予硼氨酸探針激活功能，并通過“雙靶向激活”策略實現了腫瘤選擇性的蛋白功能調控。該系統具有普適性，但對于需要在腫瘤細胞內選擇性釋放的蛋白更具優勢，而Gasdermin蛋白就是一個范例。

邵峰實驗室近年研究發現Gasdermin家族蛋白是細胞焦亡的執行分子。Gasdermin蛋白在細胞內被激活后，其N端結構域在細胞膜上寡聚成孔，最終導致細胞裂解性死亡，誘導強烈的炎癥反應。研究人員將該生物正交系統應用到Gasdermin蛋白后，實現了腫瘤原位且可控性地激活細胞焦亡。進一步研究發現，在腫瘤中引發細胞焦亡可誘導機體高效的抗腫瘤免疫活性，進而清除腫瘤。