揭示DNA依賴性蛋白激酶在rRNA加工和造血過程中起著重要作用

DNA依賴性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase, DNA-PK）是結合DNA并修復雙鏈斷裂的最重要的酶之一。這種修復方式對于產生能夠幫助免疫系統抵御入侵者的受體至關重要。但是DNA-PK不僅結合DNA，而且還結合RNA。盡管科學家們早在幾十年前就知道了這一點，但他們還不完全了解哺乳動物細胞中DNA-PK結合哪些類型的RNA，也不了解這種結合的生理后果。

在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院和哥倫比亞大學的研究人員發現了DNA-PK與參與核糖體組裝的RNA結合的機制。作為細胞的蛋白合成裝置，核糖體可確保干細胞產生足夠的紅細胞。這些研究人員發現DNA-PK突變會阻止核糖體的正確構建，從而阻止血細胞發揮作用并導致血液疾病。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“DNA-PKcs has KU-dependent function in rRNA processing and haematopoiesis”。

論文共同通訊作者、麻省理工學院生物學系助理教授Eliezer Calo說，“這是DNA-PK組裝并被細胞內RNA激活的**個生化證據。我們仍在嘗試確定調節干細胞中蛋白合成的多種機制，這項研究揭示了其中的一種?！?/span>

論文共同通訊作者、哥倫比亞大學的Shan Zha以前曾通過產生一種攜帶DNA-PK酶活性喪失版本的小鼠模型，研究了DNA-PK在DNA修復中的作用。Zha實驗室在使用這種小鼠模型調查腫瘤發生時，他們發現這些突變小鼠患上一種稱為骨髓?。╩yeloid disease）的血癌。與此同時，另一個研究團隊發現DNA-PK突變也會導致貧血。當人體沒有足夠的健康紅細胞時，貧血就會發生。

僅憑DNA修復缺陷不能輕易解釋骨髓病和貧血。但是，這兩種血液疾病確實與核糖體缺陷引起的疾病具有某些相似之處。鑒于DNA-PK存在于制造核糖體的細胞器中，因此Zha實驗室和Calo實驗室開始猜測DNA-PK是否可以結合那里的RNA并控制核糖體的生物發生。

在這項新研究中，Zha實驗室發現DNA-PK突變會損害紅細胞祖細胞中的蛋白翻譯，這可能導致貧血。與此同時，Calo實驗室正在研究核糖體RNA（rRNA）的加工過程，并吃驚地發現DNA-PK似乎與核糖體組裝有關。Calo實驗室隨后繪制細胞中所有結合DNA-PK的RNA。這種激酶出乎意料地與U3結合，其中U3是一種小RNA分子，有助于組裝構成核糖體的亞基之一。一旦結合U3，DNA-PK就可將磷酸基團轉移至它自身亞基之一上的多個特定位點。如果DNA-PK有缺陷且不能轉移磷酸基團，那么造血干細胞中的蛋白合成會受損，最終導致貧血。

DNA-PK對于幾乎所有人細胞系（包括癌細胞系）的細胞活力都是必不可少的，而且參與同一DNA修復途徑的許多其他蛋白并非是必需的。之前的幾項研究（包括Zha實驗室發表的一項研究）已表明，人類普通細胞系中的DNA-PK蛋白水平比嚙齒動物細胞系高50倍?？茖W家們還不知道為什么這種激酶如此重要，但是他們猜測這可能與它結合RNA的能力有關。 Zha說，“我們有興趣探索DNA-PK的這種新作用是否可以為解答這一難題提供線索?！?/span>

Calo說，他們的發現對癌癥治療也可能具有重要意義，這是因為DNA-PK已成為癌癥治療的一種有希望的靶標。抑制DNA-PK的藥物可能阻止癌細胞修復它們的DNA和成功復制，但他提醒道，這些相同的藥物也可能影響干細胞的功能。下一步是探索DNA-PK的其他RNA結合靶標及其相關的分子途徑。

Calo說，“我們證實DNA-PK具有完全獨立的與DNA修復無關的作用。在未來，我們很高興地了解到除了干細胞維護之外，它可能還有哪些與RNA相關的功能。”