新型小分子有望抵御致癌KRAS蛋白的作用

KRAS基因突變被認(rèn)為是整個人類癌癥譜系中腫瘤發(fā)生最常見的驅(qū)動因素，盡管其如此普遍，突變的KRAS蛋白仍然被認(rèn)為是一個非常棘手的治療靶點；日前，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，Canon等人描述了一種小型分子，其能以高度的特異性和敏感性與一種突變的KRAS形式進(jìn)行結(jié)合，并抑制該蛋白的功能，研究人員利用動物模型分析了這種抑制劑的工作機(jī)制，同時還發(fā)現(xiàn)其能有效收縮患者體內(nèi)的腫瘤尺寸，這是臨床對特殊KRAS抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)的首個研究證據(jù)。

KRAS是一種能控制對細(xì)胞生長、分化和生存非常重要的信號通路的酶類，失活的蛋白會與GDP分子結(jié)合，GDP分子被GTP分子所取代會促進(jìn)KRAS的構(gòu)象變化，從而能夠促進(jìn)酶類的結(jié)合并激活下游的效應(yīng)分子（如圖1a）；幾乎所有的促癌KRAS突變都會抑制GTP的破碎，從而以一種**活性狀態(tài)來保留KRAS（如圖1b）， 其中一種突變就是利用甘氨酸殘基來替代半胱氨酸殘基，其所引發(fā)的突變蛋白KRAS-G12C則會在在很多癌癥中很少被發(fā)現(xiàn)，其在肺癌中比較常見，大約占非小細(xì)胞肺癌的12%左右。

在過去幾年里，研究人員開發(fā)出了多種不可逆的小分子抑制劑來與GDP結(jié)合的KRAS-G12C的口袋結(jié)構(gòu)進(jìn)行共價結(jié)合，從而抑制GTP的結(jié)合；這些抑制劑能夠成功抑制動物模型體內(nèi)蛋白質(zhì)的激活，但沒有一種對患者機(jī)體中的腫瘤產(chǎn)生任何效應(yīng)，研究者Canon等人對一種名為AMG510的小分子抑制劑進(jìn)行了研究，其能與GDP結(jié)合的KRAS-G12C形成共價鍵，AMG510與此前一種抑制劑（ARS-1620）擁有相似的結(jié)構(gòu)特性，但其卻有一種關(guān)鍵的差異，即其能與在KRAS-G12C中形成的表面槽結(jié)構(gòu)相結(jié)合，從而就能以較高的特異性來識別這種突變蛋白。

研究者表示，相比ARS-1620而言，AMG510能夠更高效地抑制GDP與GTP的交換，此外，AMG510還能強(qiáng)烈抑制擁有KRAS-G12C的細(xì)胞中ERK蛋白（KARS活性的已知效應(yīng)子）的磷酸化，并損傷細(xì)胞的增殖。隨后Canon等人轉(zhuǎn)向?qū)y帶人類KRAS-G12C腫瘤細(xì)胞的小鼠進(jìn)行研究，在100毫克/K歌的濃度下使用AMG510能夠?qū)е履[瘤出現(xiàn)消退，但隨后癌癥就會發(fā)生復(fù)發(fā)，然而在200毫克/K歌下，AMG510能在10只小鼠中使得8只小鼠機(jī)體的腫瘤發(fā)生**性地消退；但值得注意的是，AMG510誘發(fā)細(xì)胞死亡的強(qiáng)大特性提高了其與其它半胱氨酸蛋白共價結(jié)合的可能性，如果未來其需要被定期應(yīng)用到患者體內(nèi)的話，研究者后期還需要對其進(jìn)行更為深入的研究。

更有意思的是，僅當(dāng)小鼠具有正常免疫系統(tǒng)功能時，其才能對200毫克/K歌劑量的AMG510療法表現(xiàn)出持久的反應(yīng)；在缺少T細(xì)胞的小鼠中，腫瘤會發(fā)生復(fù)發(fā)，于是研究人員就想知道是否能將AMG510與抗PD-1免疫療法相結(jié)合來幫助調(diào)節(jié)患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)使其能抵御癌癥；的確，當(dāng)將100毫克/K歌劑量的AMG510療法與抗PD-1療法相結(jié)合時就能夠使得十分之九的小鼠機(jī)體中的腫瘤出現(xiàn)完全消退的表現(xiàn)。

研究者發(fā)現(xiàn)，AMG510療法能增強(qiáng)動物腫瘤中炎性分子-趨化因子的表達(dá)，這與腫瘤組織被T細(xì)胞和樹突細(xì)胞浸潤水平增加有關(guān)，這兩種細(xì)胞均能參與機(jī)體對癌癥的免疫反應(yīng)；隨后當(dāng)研究者將KRAS-G12C癌細(xì)胞重新引入到已經(jīng)被聯(lián)合療法治療的小鼠體內(nèi)后，他們發(fā)現(xiàn)，小鼠機(jī)體中并沒有腫瘤發(fā)生生長；這就表明，上述聯(lián)合療法能夠幫助機(jī)體建立一種應(yīng)對KRAS-G12C癌細(xì)胞的長效T細(xì)胞反應(yīng)，當(dāng)將AMG510療法與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物或抑制MEK蛋白的藥物相結(jié)合時就能夠改善小鼠的治愈率和AMG510療法的治療效率。

這些研究數(shù)據(jù)或能作為AMG510臨床試驗的基礎(chǔ)，研究者Canon等人在4名非小細(xì)胞肺癌患者機(jī)體中描述了相關(guān)的臨床研究結(jié)果，所有患者都攜帶有KRAS-G12C突變，且都利用AMG510進(jìn)行治療，這類癌癥患者是一類數(shù)量非常小的病人，其治療結(jié)果往往有一定希望，在4名患者中，有2名患者機(jī)體中的癌細(xì)胞停止了生長；另外兩名患者表現(xiàn)出了部分效應(yīng)，即治療6周后其體內(nèi)腫瘤分別萎縮了34%和67%。

研究者Canon的研究發(fā)現(xiàn)也得到了其它研究小組更多臨床結(jié)果的支持，研究人員發(fā)現(xiàn)，AMG510在肺癌中擁有廣泛的活性，其中研究者在4名患者中觀察到了腫瘤的萎縮，而且在很多患者體內(nèi)觀察到了腫瘤生長的停止；然而這些數(shù)據(jù)是在臨床試驗的早期階段進(jìn)行報道的，而結(jié)腸癌患者的治療結(jié)果在早期戒斷看起來似乎并不那么有希望，此外，當(dāng)患者對AMG510療法產(chǎn)生耐受性后，研究者還想知道這種聯(lián)合療法策略是否能夠有效對這些耐藥性患者進(jìn)行治療。

研究人們還想通過研究來解決其它問題，比如相比涉及化療或免疫療法等標(biāo)準(zhǔn)化療法，AMG510是否適合作為一線療法來治療攜帶KRAS-G12C的癌癥；當(dāng)癌癥擴(kuò)散到大腦后這種新型抑制劑是否還能繼續(xù)發(fā)揮作用？AMG510的**劑量及與該劑量相關(guān)的任何毒性還需要科學(xué)家們后期研究來確定，此外，有趣的是，研究者還想對比這種分子與目前臨床上使用的其它抑制劑的差異，比如名為MRTX849的小分子。

盡管如此，研究者Canon及其同事的研究結(jié)果提供了堅實的證據(jù)表明，AMG510療法能夠?qū)е掳┘?xì)胞死亡；此外，相關(guān)研究結(jié)果還證實了一種推測，即驅(qū)動癌癥的KRAS-G12C攜帶了特殊的突變，該研究還為靶向治療KRAS提供了證據(jù)，并未將KRAS抑制帶入臨床提供了關(guān)鍵的一步；最后，研究者揭示了靶向性癌癥療法和機(jī)體免疫反應(yīng)之間的深入關(guān)聯(lián)，深入研究這種相關(guān)性或有望幫助研究人員開發(fā)新型癌癥組合療法。