揭示干細(xì)胞忘記過去和預(yù)知未來命運(yùn)的新機(jī)制

干細(xì)胞都具有分化為體內(nèi)任何特定細(xì)胞的潛力。因此，科學(xué)家們試圖回答一些基本問題：是什么決定著干細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)以及它們何時(shí)和為何失去了發(fā)育成任何細(xì)胞的潛力。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會(huì)干細(xì)胞生物學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞如何失去這種潛力，因而可以說“忘記了過去”。他們證實(shí)稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白所起的作用與科學(xué)家們認(rèn)為的不同。30年來，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子是基因表達(dá)的引擎，通過開啟和關(guān)閉基因來觸發(fā)這些變化。然而，這項(xiàng)新的研究揭示了完全不同的東西。相關(guān)研究結(jié)果于2019年11月6日在線發(fā)表在Nature期刊上， 論文標(biāo)題為“Dynamic lineage priming is driven via direct enhancer regulation by ERK”。

論文通訊作者、哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會(huì)干細(xì)胞生物學(xué)中心團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Joshua Brickman教授解釋道，“我們以前認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子會(huì)驅(qū)動(dòng)決定基因是否表達(dá)并隨后翻譯成相應(yīng)蛋白的過程。我們的新結(jié)果表明轉(zhuǎn)錄因子可能更類似于細(xì)胞的記憶。只要轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到一個(gè)基因上，這個(gè)基因就可以被讀取（開啟），但是細(xì)胞接收到的外部信號(hào)似乎決定了這個(gè)基因是開啟還是關(guān)閉。一旦轉(zhuǎn)錄因子消失，細(xì)胞就不再能夠回到它們的起點(diǎn)。”

細(xì)胞如何從一種狀態(tài)緩慢發(fā)展到另一種狀態(tài)是理解多細(xì)胞生物中細(xì)胞行為的關(guān)鍵。研究干細(xì)胞的科學(xué)家們認(rèn)為這至關(guān)重要，這就是為什么他們不斷嘗試完善技術(shù)，將人體中最基本的細(xì)胞發(fā)育為各種特定類型的細(xì)胞，這些特定類型的細(xì)胞可以用于各種用途，比如再生受損的組織。然而，到目前為止，研究讓細(xì)胞切換身份所需的信號(hào)非常困難，這是因?yàn)橐古囵B(yǎng)皿中的所有細(xì)胞同時(shí)做同一件事是非常困難的。

以蛋白為中心的觀點(diǎn)

這些研究人員開發(fā)了一種干細(xì)胞模型來模擬細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng)，并**利用它精確確定基因在響應(yīng)干細(xì)胞中的信號(hào)時(shí)開啟和關(guān)閉所涉及的事件的順序。他們能夠描述基因是如何開啟和關(guān)閉的，以及在什么情況下細(xì)胞可以朝某個(gè)方向發(fā)育，但隨后可以選擇返回到起點(diǎn)。

這項(xiàng)研究的一部分涉及使用先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)測量細(xì)胞中的蛋白如何通過磷酸化加以修飾，這種技術(shù)是通過與諾和諾德基金會(huì)蛋白研究中心的Jesper Olsen團(tuán)隊(duì)的重要合作而獲得的。它使得這些研究人員能夠?qū)?xì)胞中的單個(gè)蛋白如何對(duì)外界信號(hào)作出反應(yīng)進(jìn)行獨(dú)特的深刻描述。

舊科學(xué)問題的新答案

這些結(jié)果令人驚訝。盡管以前無法像這項(xiàng)新的研究那樣準(zhǔn)確地測量細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程的發(fā)生順序，但是傳統(tǒng)觀點(diǎn)是轉(zhuǎn)錄因子作為開啟-關(guān)閉開關(guān)對(duì)于啟動(dòng)單個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。但是，對(duì)于胚胎干細(xì)胞和潛在其他類型的細(xì)胞，情況就不同了。

論文**作者、哥本哈根大學(xué)諾和諾德基金會(huì)干細(xì)胞生物學(xué)中心助理教授William Hamilton解釋道，“轉(zhuǎn)錄因子仍然是關(guān)鍵信號(hào)，但并不像先前所認(rèn)為的那樣驅(qū)動(dòng)這種過程。一旦它們在那里存在，基因就被讀取，并且在基因被讀取后，它們會(huì)待一段時(shí)間。當(dāng)它們離開時(shí)，基因可被讀取的窗口被再次關(guān)閉。你可以將這與飛機(jī)經(jīng)過時(shí)在天空中看到的蒸氣般的軌跡進(jìn)行比較。它們徘徊了一段時(shí)間，但又慢慢消失了。”

這一發(fā)現(xiàn)是最重要的基礎(chǔ)知識(shí)，它改變了分子生物學(xué)的基本假設(shè)。對(duì)于研究干細(xì)胞和癌癥生物學(xué)的科學(xué)家們而言，這些新結(jié)果尤其重要。他們提供了關(guān)于細(xì)胞如何發(fā)育、參與發(fā)育的途徑如何決定細(xì)胞何時(shí)發(fā)生變化以及何時(shí)到達(dá)不歸路的新見解。這些途徑也被發(fā)現(xiàn)在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，并且這項(xiàng)新研究中的結(jié)果對(duì)于研究惡性腫瘤產(chǎn)生將具有重要意義。

Brickman總結(jié)道，“在這個(gè)研究項(xiàng)目中，我們著重關(guān)注FGF（成纖維細(xì)胞生長因子）-ERK（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）信號(hào)通路，這是一個(gè)從細(xì)胞表面受體到細(xì)胞核內(nèi)DNA的信號(hào)通路。這個(gè)通路在許多類型的癌癥中發(fā)生功能失調(diào)，因此，我們希望這項(xiàng)新研究中的許多數(shù)據(jù)將有助于了解癌癥生物學(xué)的各個(gè)方面，為開發(fā)特異性地靶向癌細(xì)胞中這一信號(hào)通路的新方法指明方向。”