科學家**次看到MYC蛋白如何在癌癥中發(fā)揮重要作用

科學家**次看到MYC蛋白如何在癌癥中發(fā)揮重要作用，如何與關(guān)鍵蛋白結(jié)合并控制細胞中的重要功能。這項研究發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)和分子生物學》上，是瑞典林雪平大學的科學家與加拿大多倫多瑪格麗特公主癌癥中心的科學家之間的合作。從長遠來看，新發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的抗癌藥物，這些藥物會破壞MYC在腫瘤細胞中的功能。

MYC蛋白調(diào)節(jié)健康細胞中的許多重要功能。但是，MYC通常在侵襲性腫瘤中表現(xiàn)得過于活躍，在這種情況下，MYC的功能可以與卡住的加速踏板相提并論。MYC在細胞中發(fā)揮作用的機制在很大程度上尚不清楚。因此，進行本研究的科學家希望找出轉(zhuǎn)錄因子MYC如何與另一種蛋白質(zhì)，即TATA結(jié)合蛋白(簡稱“ TBP”)相互作用。TBP充當細胞中許多基因表達的啟動按鈕。

然而，事實證明，MYC對于結(jié)構(gòu)生物學家而言是遙不可及的。這就是所謂的“無序”蛋白，它以非常動態(tài)的方式不斷在不同結(jié)構(gòu)之間轉(zhuǎn)換。MYC可以與細胞中300多種不同的蛋白質(zhì)結(jié)合。MYC能夠如此迅速地與許多其他蛋白質(zhì)相互作用的關(guān)鍵可能在于其適應性和瞬間改變結(jié)構(gòu)的能力。

與癌癥發(fā)展有關(guān)的蛋白質(zhì)中約有70%是無序蛋白質(zhì)。如果我們可以擾亂這些蛋白質(zhì)在腫瘤細胞中的功能，那么我們可能有新的治療癌癥的基礎。但是首先，我們必須詳細了解它們的功能。研究人員面臨的挑戰(zhàn)之一是，他們必須找到能夠使MYC蛋白質(zhì)足夠穩(wěn)定的條件，以使他們能夠在原子水平上檢查蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。他們現(xiàn)在設法捕獲與TBP結(jié)合的MYC的瞬時圖像，并且能夠使用諸如晶體學和核磁共振(NMR)等方法研究蛋白質(zhì)復合物。

“我們已經(jīng)懷疑馬鞍形TBP蛋白的座位上有一個結(jié)合位點。但是，通過晶體學發(fā)現(xiàn)的**件事是MYC如何結(jié)合了TBP'saddle'的凹面，這是我們所期待的?！?，林雪平大學物理，化學和生物學系教授，研究負責人Maria Sunnerhagen說道。

下一步是看看他們發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)是否在蛋白質(zhì)的生物學功能中起作用?？茖W家創(chuàng)造了MYC突變，其中結(jié)合位點的不同特征已被去除。然后，他們研究了蛋白質(zhì)的功能以及細胞生長和存活如何受到影響。

Maria Sunnerhagen說：“我們已經(jīng)證明，兩個結(jié)合位點都影響MYC的活性并影響細胞的生長和增殖。打破MYC和TBP之間的相互作用會大大降低細胞的存活能力?！?/span>

科學家們還無法以原子分辨率直接成像具有更大生物學功能的動態(tài)結(jié)合位點。因此，他們結(jié)合了來自不同方法的數(shù)據(jù)，并在超級計算機中進行了高級計算，以模擬兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用。他們使用AI安置在與所觀察到的數(shù)據(jù)最吻合的結(jié)構(gòu)上，并以此方式確定了先前未知的結(jié)合位點。研究人員認為，MYC通過使其更容易將TBP置于DNA的正確位置來幫助增加基因表達。