**華人領(lǐng)軍學(xué)者Nature子刊：出乎意料的癌癥免疫療法與疼痛的關(guān)聯(lián)

　　威正翔禹生物導(dǎo)讀：癌癥免疫療法被譽(yù)為癌癥治療中的里程碑突破，但是越來越多的醫(yī)師們注意到此類療法引發(fā)了新的副作用，如嚴(yán)重過敏反應(yīng)，急性發(fā)作的糖尿病和心臟損傷。一些通過釋放免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥的藥物僅僅在約五分之一的病例中有效，這令許多患者開始懷疑這一療法的可靠性。

　　不過最新一項(xiàng)研究指出，可以通過一種快速簡(jiǎn)單的方法來預(yù)測(cè)哪些癌癥患者可能可以從免疫療法中受益，從而進(jìn)行個(gè)體化治療。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)目前流行的免疫療法藥物nivolumab阻斷的分子：PD-L1不僅能影響免疫細(xì)胞，而且也能作用于產(chǎn)生疼痛的神經(jīng)細(xì)胞。這將可作為一種簡(jiǎn)單的檢測(cè)，分析疼痛敏感性的微妙差異，從而衡量身體是否會(huì)對(duì)治療作出反應(yīng)。

　　人背根神經(jīng)節(jié)DRG上的感覺神經(jīng)元會(huì)由于PD-1顯示紅色，藍(lán)色顯示為細(xì)胞核。

　　這一研究成果公布在5月22日的Nature Neuroscience雜志上，揭示了癌癥的“秘籍”——它會(huì)利用各種技巧來逃避身體自然防御機(jī)制的篩查。

　　領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)生物學(xué)系教授，教育部長(zhǎng)江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃講座教授和復(fù)旦大學(xué)講座教授紀(jì)如榮教授，紀(jì)如榮教授是近年來國(guó)際慢性痛研究領(lǐng)域的重要領(lǐng)軍人物之一，他的研究工作在國(guó)際上得到廣泛認(rèn)可，近年來發(fā)表高質(zhì)量的SCI學(xué)術(shù)論文一百余篇。文章的另外一位通訊作者是復(fù)旦大學(xué)特聘教授張玉秋教授。

　　對(duì)于這項(xiàng)最新成果，紀(jì)教授表示，“癌細(xì)胞十分聰明，之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們能生成PD-L1抑制免疫系統(tǒng)。但它們還有另外一個(gè)防守系統(tǒng)，那就是疼痛，我們的這項(xiàng)研究表明這個(gè)知名的分子可以掩蓋疼痛，所以癌癥可以在轉(zhuǎn)移前，不發(fā)出任何報(bào)警的情況下進(jìn)行生長(zhǎng)。”

　　在癌癥發(fā)生的早期階段，當(dāng)癌細(xì)胞剛剛開始在某些組織和器官中生長(zhǎng)時(shí)，這種疾病并不會(huì)帶來疼痛，但是隨著癌癥越來越侵襲，遍布到了全身，這些細(xì)胞就會(huì)分泌許多誘導(dǎo)疼痛的化學(xué)物質(zhì)，引發(fā)神經(jīng)纖維痛覺感知，或者生成神經(jīng)生長(zhǎng)因子之類的分子，構(gòu)建新的神經(jīng)纖維。這種疼痛有可能變得無法忍受，因?yàn)橐恍┗颊呔褪撬烙诎⑵瑯铀幬镞^量。

　　紀(jì)教授已經(jīng)從事了二十多年的疼痛學(xué)研究，最近其研究小組發(fā)現(xiàn)患有黑色素瘤的小鼠模型并沒有出現(xiàn)其它癌癥類型小鼠中的疼痛跡象，后者如果出現(xiàn)不舒服就會(huì)縮回或舔它們的后爪。

　　黑素瘤細(xì)胞能產(chǎn)生一種稱為PD-L1的分子，這種分子結(jié)合在白細(xì)胞表面PD-1受體上，能有效的遏制免疫應(yīng)答。紀(jì)教授希望了解這其中是否存在關(guān)聯(lián)，為此他們利用nivolumab治療小鼠，這是一種能阻止PD-L1與PD-1結(jié)合的藥物。然后，研究人員又用測(cè)量細(xì)絲戳小鼠的后爪，檢測(cè)它們收回后爪所需的力量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)令小鼠縮回后爪所需的力要比治療前要小得多，這表明它們對(duì)疼痛變得更加敏感。此外，他們還發(fā)現(xiàn)nivolumab會(huì)引起黑色素瘤小鼠的自發(fā)性疼痛。

　　接下來，研究人員進(jìn)行了反向?qū)嶒?yàn)：他們將PD-L1（疼痛掩蓋因子）注射到了三種不同疼痛類型（炎性疼痛，神經(jīng)性探討和骨癌疼痛）的小鼠模型中，結(jié)果表明在每種情況下，注入PD-L1都具有鎮(zhèn)痛作用，能令小鼠對(duì)疼痛的敏感性降低。

　　“這種作用效果驚人的快，我們?cè)诎胄r(shí)內(nèi)就看到疼痛減輕的狀況，”紀(jì)教授說。

　　為了弄清楚這一快速反應(yīng)的機(jī)制，研究人員又分析了背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中的感覺神經(jīng)元，這一神經(jīng)節(jié)是脊髓頂部附近神經(jīng)和神經(jīng)元的集合。他們從小鼠DRGs以及來自捐贈(zèng)者的人DRGs中分離得到了這些細(xì)胞，并將其培養(yǎng)在含有或不含有PD-L1的培養(yǎng)皿中，記錄它們的電活性。研究人員發(fā)現(xiàn)PD-L1能損壞鈉離子通道啟動(dòng)神經(jīng)元（動(dòng)作電位）對(duì)疼痛感知的能力。

　　這一發(fā)現(xiàn)不僅能促進(jìn)新疼痛治療方法的研發(fā)，而且還能預(yù)測(cè)基于PD-1和PD-L1現(xiàn)有治療的療效，“對(duì)癌癥藥物的反應(yīng)可能需要很長(zhǎng)時(shí)間，幾周到幾個(gè)月，而疼痛的反應(yīng)在幾分鐘到幾個(gè)小時(shí)能就會(huì)發(fā)生。”

　　未來，紀(jì)教授希望能分析這一機(jī)制是否也適用于其它免疫治療，同時(shí)他也將與臨床醫(yī)生一起檢測(cè)患者治療后疼痛敏感性的變化，這也是進(jìn)行診斷檢測(cè)的**步。

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