PNAS 促進(jìn)癌癥的端粒酶也能保護(hù)健康細(xì)胞

馬里蘭大學(xué)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的新研究揭示了端粒酶的新作用。端粒酶在正常組織中**已知的作用是保護(hù)某些定期分裂的細(xì)胞，如胚胎細(xì)胞、精子細(xì)胞、成體干細(xì)胞和免疫細(xì)胞。科學(xué)家們認(rèn)為，端粒酶在所有其他細(xì)胞中都是關(guān)閉的，除了在惡性腫瘤中，端粒酶可以促進(jìn)細(xì)胞無(wú)限分裂。

這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶在正常成年細(xì)胞衰老過程中的一個(gè)臨界點(diǎn)會(huì)重新激活。就在細(xì)胞死亡之前，端粒酶的爆發(fā)減緩了細(xì)胞衰老的壓力，減緩了衰老的進(jìn)程，減少了可能導(dǎo)致癌癥的DNA損傷。這項(xiàng)研究發(fā)表在2019年9月2日的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，題為"Transient induction of telomerase expression mediates senescence and reduces tumorigenesis in primary fibroblasts"。

"這項(xiàng)研究重塑了目前對(duì)端粒酶在正常細(xì)胞中的功能的理解，"該研究的高級(jí)作者、UMD細(xì)胞生物學(xué)和分子遺傳學(xué)副教授Kan Cao說(shuō)道。"我們的研究**表明，端粒酶在成年細(xì)胞中除了促進(jìn)腫瘤形成外，還有其他作用。我們現(xiàn)在可以說(shuō)，端粒酶在細(xì)胞生命周期的關(guān)鍵時(shí)刻被調(diào)控激活，發(fā)揮著重要作用。"

端粒酶可以阻止端粒的縮短，端粒是細(xì)胞染色體末端的一種特殊的DNA蛋白結(jié)構(gòu)，可以保護(hù)染色體不受損傷。端粒酶在胚胎發(fā)育和干細(xì)胞分化過程中起著至關(guān)重要的作用。在正常的成年細(xì)胞中，端粒酶被關(guān)閉，端粒隨著每一次細(xì)胞分裂而縮短，直到達(dá)到一個(gè)臨界長(zhǎng)度。在臨界的端粒長(zhǎng)度，細(xì)胞停止分裂，死亡或經(jīng)歷DNA損傷，可能導(dǎo)致惡性腫瘤。

在這項(xiàng)新研究之前，科學(xué)家們認(rèn)為端粒酶在大多數(shù)成年細(xì)胞中的表達(dá)只能導(dǎo)致無(wú)限的細(xì)胞分裂，就像癌癥腫瘤那樣。

cao和她的同事們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中觀察到端粒縮短的同胞小鼠之間的巨大差異，他們懷疑端粒酶可能在成年細(xì)胞中起作用。這些小鼠是野生型小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠的后代，這些小鼠經(jīng)過許多代的繁殖，沒有能力產(chǎn)生端粒酶。所有的兄弟姐妹的端粒都異常短，但研究人員發(fā)現(xiàn)，沒有從野生型父母那里繼承產(chǎn)生端粒酶的基因的老鼠，壽命更短，組織萎縮，并患有自發(fā)性癌癥。

為了知道發(fā)生了什么，Cao和她的同事們比較了老鼠（兄弟姐妹）的皮膚細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)雖然兩個(gè)細(xì)胞系都相對(duì)短的端粒，但來(lái)自端粒酶缺陷的老鼠細(xì)胞的不久就停止分裂且發(fā)生了更多的惡變。

更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)非端粒酶缺陷小鼠的皮膚細(xì)胞接近臨界端粒長(zhǎng)度時(shí)，它們自然會(huì)產(chǎn)生端粒酶的爆發(fā)，這減緩了端粒縮短的過程，并減少了可能導(dǎo)致癌癥的DNA損傷量。Cao教授說(shuō)，這些結(jié)果表明，端粒酶在細(xì)胞壽命接近尾聲時(shí)表達(dá)，可以減輕衰老帶來(lái)的沖擊，導(dǎo)致細(xì)胞的逐漸死亡。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，重新激活端粒酶缺失細(xì)胞中表達(dá)端粒酶的基因可以拯救它們，延長(zhǎng)它們的分裂能力，減少DNA損傷。

為了驗(yàn)證他們?cè)谛∈笊砩嫌^察到的情況是否適用于人類，研究小組對(duì)人類皮膚細(xì)胞進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室研究。研究人員發(fā)現(xiàn)，人類細(xì)胞在接近臨界端粒長(zhǎng)度時(shí)也會(huì)表達(dá)端粒酶。此外，無(wú)法表達(dá)端粒酶的人類皮膚細(xì)胞比表達(dá)端粒酶的皮膚細(xì)胞更快地達(dá)到臨界端粒長(zhǎng)度，并顯示出明顯更多的DNA損傷。

Cao說(shuō)，研究人員的下一步工作是找出端粒酶在細(xì)胞接近臨界端粒長(zhǎng)度時(shí)是如何表達(dá)的，并探索端粒酶作為緩沖端粒縮短壓力的潛在機(jī)制。