太多維生素E等抗氧化劑反而會(huì)導(dǎo)致肺癌轉(zhuǎn)移

一項(xiàng)新的研究解釋了為什么肺癌在某些基因發(fā)生變化的患者中傳播得更快，并表明長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是預(yù)防措施的維生素E可能會(huì)導(dǎo)致同樣的傳播。

由紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院(NYU School of Medicine)和珀?duì)栺R特癌癥中心(Perlmutter Cancer Center)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)、在小鼠和人類組織中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)揭示了BACH1蛋白與癌細(xì)胞遷移和組織侵襲之間的關(guān)系。

6月27日發(fā)表在《Cell》雜志上的這項(xiàng)研究結(jié)果反映了癌細(xì)胞的性質(zhì)。癌細(xì)胞產(chǎn)生于一個(gè)地方，但經(jīng)常擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)并在其他地方生根。肺癌轉(zhuǎn)移是美國(guó)癌癥死亡的主要原因。

大約40%的肺癌是腺癌，它是由分泌粘液的細(xì)胞形成的，并且在22%的病例中已經(jīng)擴(kuò)散到肺組織之外。

"我們的結(jié)果最后闡明了BACH 1信號(hào)周圍的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，表明一類已批準(zhǔn)的藥物可以對(duì)抗約30%的癌癥擴(kuò)散的患者。"高級(jí)研究作者、醫(yī)學(xué)博士Michele Pagano說(shuō)道，他是紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)和分子藥理學(xué)部門的主席。

最新發(fā)表的研究圍繞著突變展開(kāi)，這種變化在整個(gè)DNA編碼中不斷發(fā)生。盡管許多細(xì)胞被淘汰，但有些細(xì)胞要么沒(méi)有任何作用，導(dǎo)致疾病，要么作為進(jìn)化的一部分幫助細(xì)胞更好地生存于不斷變化的環(huán)境中。

例如，這種變化有助于肺腺癌細(xì)胞在氧化應(yīng)激下存活。氧化應(yīng)激是一種反應(yīng)性強(qiáng)、破壞細(xì)胞的分子(氧化劑)作為"燃燒"燃料產(chǎn)生能量的副作用而產(chǎn)生的過(guò)程。癌細(xì)胞需要額外的燃料來(lái)支持侵略性的生長(zhǎng)，產(chǎn)生更多的氧化劑，并更多地依賴于自然產(chǎn)生的抗氧化劑來(lái)中和它們。

沿著這些路線，過(guò)去的研究表明，大約30%的非小細(xì)胞肺癌(包括腺癌)通過(guò)獲得突變而茁壯成長(zhǎng)，這種突變使癌細(xì)胞增加了蛋白NRF2的水平，而目前已知NRF2可激活增加抗氧化能力的基因，或使以NRF2為目標(biāo)的KEAP1失效。

更復(fù)雜的是，氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致一種叫做血紅素的化合物的釋放。血紅素以其在血紅蛋白(攜帶氧氣的紅細(xì)胞色素)中的作用而聞名，它的自由形態(tài)也能增強(qiáng)氧化應(yīng)激。細(xì)胞通過(guò)制造更多的血紅素氧化酶-1 (HO1)來(lái)保護(hù)自己免受血紅素驅(qū)動(dòng)的氧化劑波的傷害，而血紅素氧化酶-1 (HO1)可以中和血紅素。

通過(guò)對(duì)缺乏Keap1基因(從而增加NRF2水平)的肺腺癌細(xì)胞進(jìn)行工程改造，研究人員發(fā)現(xiàn)，NRF2水平過(guò)高，以及相關(guān)抗氧化劑的過(guò)量生產(chǎn)，會(huì)促進(jìn)HO1的產(chǎn)生。更多的HO1活性意味著更少的活性血紅素。

當(dāng)研究人員發(fā)現(xiàn)血紅素與FBOX22蛋白結(jié)合導(dǎo)致BACH1的分解時(shí)，這一點(diǎn)變得更加重要，這解釋了NRF2活性的增加如何增加BACH1水平。

作者說(shuō)，正常情況下，NRF2驅(qū)動(dòng)的、抗氧化劑依賴的BACH1水平的增加是短暫的，只在短暫的氧化應(yīng)激爆發(fā)時(shí)激活，而且可能不會(huì)上升到觸發(fā)細(xì)胞通過(guò)BACH1遷移的水平。但是，新的數(shù)據(jù)表明，足夠大的增長(zhǎng)覆蓋了限制BACH1水平的機(jī)制。

此外，對(duì)人類腫瘤組織的分析顯示，HO1和BACH1在已擴(kuò)散的人類肺癌細(xì)胞以及在晚期和分級(jí)的肺癌中均有較高的水平。有一種理論認(rèn)為，氧化應(yīng)激防御和遷移進(jìn)化到重疊的狀態(tài)，使局部面臨極端壓力的細(xì)胞能夠遷移到更好的地方。

接下來(lái)，研究小組試圖探索HO1抑制劑是否可以在臨床試驗(yàn)中用于減緩或預(yù)防肺癌的擴(kuò)散。HO1抑制劑已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療被稱為卟啉的遺傳性疾病。