年齡本身會促進阿爾茲海默癥相關tau蛋白在大腦中的擴散

麻省總醫(yī)院(MGH)研究人員的一項研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥相關蛋白tau在大腦中傳播是由大腦本身老化的因素促成的，而不是由神經(jīng)元表達該蛋白的時間長短決定的。他們發(fā)表在《Science Advances》上的研究為確定這些因素奠定了基礎，而這些因素反過來又可能導致新的治療策略。

"散發(fā)性阿爾茲海默癥和其他神經(jīng)退行性疾病與年齡有關的事實是顯而易見的，但其原因尚不清楚，"該論文的資深作者、麻省總醫(yī)院神經(jīng)退行性疾病阿爾茲海默癥研究中心主任、醫(yī)學博士Bradley Hyman說道。"現(xiàn)有的動物模型，如出生時帶有突變的老鼠，隨著年齡的增長，容易積累含有tau的纏結(jié)，因此無法區(qū)分是動物的年齡還是大腦終生暴露在不斷增加的tau中導致了這種病理效應。"

為了克服這一限制，Hyman的團隊開發(fā)了一種病毒基因載體，可以誘導人類tau蛋白的病理或正常形式的表達。該載體還對直接表達tau蛋白的神經(jīng)元使用熒光標記，使它們與相鄰細胞中擴散tau蛋白的神經(jīng)元區(qū)分開來，這可能反映了阿爾茲海默癥tau蛋白病理學是如何在大腦中傳播的。

研究者首先證實，將載體引入內(nèi)嗅皮層(EC)--阿爾茲海默癥相關的tau病理學首先出現(xiàn)的老鼠大腦結(jié)構--可以誘導表達和傳播人類的tau，研究人員隨后使用載體誘導EC表達錯誤折疊的病理或不突變形式的tau，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然tau在相鄰細胞間的擴散并不需要錯誤折疊蛋白質(zhì)的存在，但是當錯誤折疊tau蛋白存在時時，這種擴散速度更快，范圍更廣。

比較誘導表達的病理形態(tài)tau對年輕和老年小鼠的大腦的影響，研究人員發(fā)現(xiàn)老年小鼠的病理蛋白從EC蔓延到鄰近區(qū)域的速度是年輕老鼠的兩倍左右，同時老年老鼠還積累了更多的錯誤折疊tau。然而，當該載體被引入紋狀體神經(jīng)元時，誘導tau蛋白表達的效果卻不同，而紋狀體神經(jīng)元在阿爾茲海默癥中很少受到影響。

Wegmann說："盡管年齡是阿爾茲海默癥的最高的非遺傳風險因素，但到目前為止，還沒有測試年齡本身是否會使大腦容易受到病理變化和tau蛋白擴散的影響。現(xiàn)在我們和其他人需要研究的問題是，是什么讓老化的大腦成為更好的tau蛋白傳播平臺，又是什么決定了大腦某些區(qū)域的脆弱性。"

哈佛醫(yī)學院Penney神經(jīng)學教授Hyman補充說："我們希望更多地了解大腦衰老的生理機制如何促進阿爾茲海默癥的發(fā)展，這將有助于更好地預防和治療許多神經(jīng)退行性疾病。"