【盤點】近期抗衰老研究最新進展梳理?

　　威正翔禹生物導讀： 年輕的血液似乎具有治愈能力，但是我們?nèi)绾卧诓灰蕾嚬┱呔柩那樾蜗率褂眠@種血液呢？最近科學家發(fā)現(xiàn)一種讓造血干細胞保持年輕的蛋白可能有幫助。科學家將年輕的小鼠和年老的小鼠縫合在一起，讓它們共享血液循環(huán)系統(tǒng)，從而發(fā)現(xiàn)了年輕血液能夠煥發(fā)青春的性質(zhì)。這一令人毛骨悚然的實驗讓年輕血液的這一性質(zhì)吸引了眾人的目光。年老小鼠的健康得到改善，而年輕小鼠的健康發(fā)生惡化。從那以后，其他的動物研究已證實注射年輕的或年老的血液具有類似的效應。但是這些研究依賴于年輕人捐助他們的血液：如果這成為一種治療年齡相關(guān)疾病的首選療法，那么將很難獲得足夠的血液捐助來滿足需求。

　　除此之外，一些人發(fā)現(xiàn)給快速衰老的小鼠注射FOXO4-DRI肽能夠選擇性地殺死衰老細胞，逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的毛發(fā)丟失、腎功能較差和虛弱。還有人利用一種被稱作NMN的NAD+前體分子（也稱作NAD+增效劑）治療小鼠會改善它們的細胞修復由輻射照射或衰老導致的DNA損傷的能力。此外，還有人發(fā)現(xiàn)蛋白OPN和通過酶切割激活OPN的凝血酶（thrombin）能夠讓老年的血液煥發(fā)青春。不一而足。為此，小編針對最近在抵抗衰老、讓衰老的造血干細胞返老還童、對抗衰老的靶標蛋白等方面取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。

　　1.Cell：長生不老藥有望即將來臨

　　doi:10.1016/j.cell.2017.02.031

　　在一項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種肽能夠選擇性地尋找和破壞阻止組織正常更新的衰老細胞，并且證實定期注射這種肽能夠改善自然衰老的小鼠和經(jīng)過基因改造快速衰老的小鼠的壽命。這項概念驗證研究發(fā)現(xiàn)一種抗衰老細胞療法能夠逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的毛發(fā)丟失、腎功能較差和虛弱。這種療法當前正在接受測試它是否也延長壽命，而且人體安全研究也正在計劃當中。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年3月23日的Cell期刊上。

　　這種肽是在4年的試錯過程中開發(fā)出來的，而且是建立在將近10年研究衰老細胞的弱點的基礎上的，利用這些弱點，人們有望開發(fā)一種抵抗衰老的某些方面的治療方案。這種肽的工作機制是阻斷與衰老相關(guān)的蛋白FOXO4指示另一種蛋白p53不要導致細胞自我摧毀的能力 。通過干擾這種FOXO4-p53交談，它導致衰老細胞經(jīng)歷凋亡。基于這種肽的作用機制，它被稱作修飾性FOXO4-p53干擾肽。它其實是 FOXO4肽的D-retro inverso異構(gòu)型（D-retro inverso isoform, DRI），即FOXO4-DRI。DRI是利用D型氨基酸取代肽鏈中的正常L-型氨基酸，并且反轉(zhuǎn)這種肽鏈主骨架方向而獲得的。

　　在衰老細胞中，這種肽才導致細胞死亡。這些研究人員給小鼠治療了10多個月，每周三次給它們注射這種肽，而且沒有觀察到任何明顯的副作用。FOXO4幾乎不在非衰老細胞中表達，這就使得它備受關(guān)注，這是因為FOXO4-p53相互作用特別與衰老細胞相關(guān)，但不與正常的細胞相關(guān)。“

　　這些研究結(jié)果是在這種治療過程的不同時間取得的。具有大片毛發(fā)丟失的快速衰老小鼠在治療10天后開始恢復它們的毛發(fā)。在大約3周后，健康益處開始展現(xiàn)出來：接受這種肽治療的衰老小鼠奔跑的距離是沒有接受這種治療的衰老小鼠的2倍。在治療一個月后，衰老小鼠表現(xiàn)出指示健康腎功能的標志物水平增加。

　　2.Science：安全又有效的抗衰老藥物有望即將來臨

　　doi:10.1126/science.aad8242

　　在一項新的研究中，來自美國、德國和澳大利亞的研究人員鑒定出允許細胞修復受損DNA的分子過程的一個關(guān)鍵步驟。這一發(fā)現(xiàn)可能導致人們開發(fā)出一種革命性的藥物來逆轉(zhuǎn)衰老、改善DNA修復和甚至有助美國航空航天局（NASA）將它的宇航員發(fā)送到火星。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年3月24日的Science期刊上，論文標題為”A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging“。

　　他們針對小鼠的實驗提示著一種抵抗由衰老和輻射導致的DNA損傷的療法是可能的。它也有望吸引NASA的關(guān)注，這是因為NASA相信這種療法能夠給它的火星任務提供幫助。

　　盡管我們的細胞天生就能夠修復DNA損傷，比如，每次我們在陽光照耀下外出時，這種修復就會發(fā)生，但是它們的修復能力隨著我們衰老而下降。

　　這些研究人員鑒定出代謝物NAD+作為一種調(diào)節(jié)物在控制DNA修復的蛋白間相互作用中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。NAD+天然地存在于我們體內(nèi)的每個細胞中。利用一種被稱作NMN的NAD+前體分子（也稱作NAD+增效劑）治療小鼠會改善它們的細胞修復由輻射照射或衰老導致的DNA損傷的能力。

　　論文通信作者、澳大利亞新南威爾士大學醫(yī)學科學學院、美國哈佛醫(yī)學院教授David Sinclair說，”在治療僅一周后，衰老小鼠的細胞就與來自年輕小鼠的細胞在修復能力上無法區(qū)分開。這是我們最接近開發(fā)一種既安全又有效的抗衰老藥物，而且只要這些人體臨床試驗進展良好，那么這種藥物可能僅需三到五年就可進入市場銷售。“

　　在人體開展NMN治療臨床試驗將在6個月內(nèi)開始開展。

　　3.EMBO J：抵抗衰老新策略！利用骨橋蛋白讓老年的血液煥發(fā)青春

　　doi:10.15252/embj.201694969

　　我們的紅細胞和白細胞是造血祖細胞制造出來的，而造血祖細胞本身是由骨髓中的造血干細胞產(chǎn)生的。但是，當我們變老時，這些造血干細胞的數(shù)量會下降。當一名女性（世界上壽命最長的女性之一）在115歲死亡時，她似乎僅有兩個造血祖細胞存在于她的血液中。

　　當Geiger團隊研究了小鼠中的骨髓時，他們發(fā)現(xiàn)老年小鼠具有更低水平的骨橋蛋白（osteopontin, OPN）。為了觀察這種蛋白是否對造血干細胞產(chǎn)生影響，該團隊將缺乏OPN的造血干細胞注射小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細胞快速地衰老。

　　但是當衰老的造血干細胞在培養(yǎng)皿中與OPN和通過酶切割激活OPN的凝血酶（thrombin）一起混合時，它們正如年輕的造血干細胞那樣開始產(chǎn)生白細胞。這提示著OPN讓造血干細胞變得更加年輕。Geiger說，”如果我們能夠?qū)⑦@一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為一種療法，那么我們能夠讓老年的血液再次變得年輕。“

　　美國斯坦福大學的Hanadie Yousef說，”這是激動人心的。“她說，還需開展更長時間的研究來觀察這種方法是否能夠讓整個血液系統(tǒng)煥發(fā)青春。

　　4.Nature：發(fā)現(xiàn)自噬是造血干細胞返老還童的關(guān)鍵

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)一種在血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)衰老中起著關(guān)鍵作用的分子過程，從而可能為發(fā)現(xiàn)一種延緩或逆轉(zhuǎn)不斷增加的衰老相關(guān)的慢性炎性疾病、貧血癥、血癌和危及生命的感染的風險的方法提供希望。相關(guān)研究結(jié)果于2017年3月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為”Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells“。

　　關(guān)鍵在于在發(fā)育早期產(chǎn)生的一群罕見的成體干細胞（即造血干細胞，負責在一生當中補充所有的血細胞類型）與一種新鑒定出的自噬作用存在關(guān)聯(lián)。自噬是一種重要的細胞清除和回收過程。

　　在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)除了自噬在細胞的廢物處理中存在的正常作用之外，它也是有序維持造血干細胞（HSC）所必需的。作為一種成體干細胞，HSC產(chǎn)生攜帶氧氣的紅細胞，阻止出血的血小板，以及完整的免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)抵抗感染和清除病原體。

　　5.Cell子刊：這個酶有望成為抗衰老新靶點

　　doi:10.1016/j.celrep.2017.02.021

　　最近，日本熊本大學的科學家發(fā)現(xiàn)了一種阻止細胞衰老的酶及其作用機制。他們發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)細胞增殖和基因轉(zhuǎn)錄的SETD8酶的水平一旦降低，便會導致細胞出現(xiàn)衰老的特征。

　　熊本大學的團隊從表觀遺傳學的角度研究細胞衰老的機制。他們以體外培養(yǎng)的人成纖維細胞為實驗對象，尋找與衰老相關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)SETD8酶能夠調(diào)節(jié)細胞衰老過程。SETD8酶本身是甲基轉(zhuǎn)移酶，其對組蛋白H4上的第20賴氨酸位點（H4K20）進行甲基化。

　　正常細胞在分裂許多次后會停止增殖，即發(fā)生增殖性衰老。此外，原癌基因被激活時，細胞衰老也可能發(fā)生，以防止癌變，即發(fā)生原癌基因誘導的衰老。研究人員發(fā)現(xiàn)，當發(fā)生上述兩種衰老過程時，SETD8酶在細胞中的活性水平顯著降低。當他們采用RNA干擾對人成纖維細胞中的SETD8基因進行敲除，則會誘導出典型的細胞衰老特征，如細胞增殖減慢。此外，使用藥物抑制SETD8酶的活性同樣會誘導出類似的細胞衰老過程。換句話說，SETD8具有預防細胞衰老的作用。

　　接著，研究人員全面分析當SETD8酶的活性水平降低后，衰老細胞中的基因表達變化。結(jié)果顯示，這時參與細胞衰老的基因的表達顯著增加，特別是與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的核糖體蛋白質(zhì)和RNA的基因，以及抑制細胞增殖的蛋白質(zhì)的基因。這表明，SETD8通過基因表達調(diào)節(jié)，促進衰老細胞中的蛋白質(zhì)合成和生長停滯。

　　此外，衰老細胞需要大量的能量供應來維持其細胞功能，包括蛋白質(zhì)合成和分泌。之前研究顯示，衰老細胞線粒體中的能量產(chǎn)生顯著增加。在這一工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體的活性受SETD8調(diào)節(jié)；在SETD8活性水平被下調(diào)的細胞中，核仁和線粒體顯著發(fā)育，線粒體中的氧化磷酸化增加。因此，細胞衰老及其相應的代謝活動可被SETD8的下調(diào)而促進。

　　這項研究表明，SETD8可防止細胞衰老。該結(jié)果將有助于理解衰老的機制，并指導開發(fā)控制細胞衰老的方式。

　　6.Cell Rep：研究發(fā)現(xiàn)衰老和癌癥相關(guān)的關(guān)鍵蛋白

　　doi:10.1016/j.celrep.2017.02.012

　　倫敦大學瑪麗皇后學院（UQML）的一項早期研究發(fā)現(xiàn)了衰老細胞中一個蛋白此前未知的一種功能。研究人員希望這項發(fā)現(xiàn)在未來可以幫助開發(fā)出治療衰老和早期癌癥的新療法。

　　我們身體的組織和器官由大量細胞組成，這些細胞一起協(xié)作幫助機體 行使正常的功能。但是此前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)老年人或早期腫瘤組織中有一些異常細胞。這些細胞經(jīng)歷了一個叫做衰老的過程，而這個過程可以影響組織的功能。這些衰老細胞不再增殖，但是可以通過分泌炎性蛋白與周圍細胞交流。這項發(fā)表在Cell Reports上的研究描述了衰老細胞通過表達整合素膜蛋白（包括一個在衰老過程中高表達的叫做整合素Beta3的蛋白）與周圍細胞交流的新方式。

　　這項研究的***、來自QMUL Blizard研究所的Ana O'Loghlen博士說道：”這是**發(fā)現(xiàn)整合素Beta3在衰老和老化中的作用，它在未來可能成為一個治療早期癌癥和衰老的有效靶點。這項發(fā)現(xiàn)非常有趣，因為實際上已經(jīng)有針對整合素Beta3的藥物，叫做西侖吉肽，它可以防止我們的衰老模型中發(fā)生的炎癥，但是卻不促進細胞增殖，這是它的優(yōu)勢所在，因為促進細胞增殖會帶來致癌風險。“

　　這項研究使用了來自年輕人和老年人志愿者的原代纖維母細胞。研究人員研究了整合素Beta3的調(diào)節(jié)方式，以及整合素Beta3向周圍細胞傳遞衰老信號的信號通路。他們還發(fā)現(xiàn)整合素Beta3在一些小鼠組織中被上調(diào)，因此他們在兩個不同的物種上驗證了他們的發(fā)現(xiàn)。這項研究由英國醫(yī)學研究委員會及生物技術(shù)和生物科學研究委員會資助完成。

　　7.Science：令人意外！發(fā)現(xiàn)新的調(diào)節(jié)細胞衰老的蛋白TZAP

　　doi:10.1126/science.aah6752; doi:10.1126/science.aam7015

　　在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）的研究人員發(fā)現(xiàn)一種新的蛋白微調(diào)參與衰老的細胞時鐘。相關(guān)研究結(jié)果于2017年1月12日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為”TZAP: A telomere-associated protein involved in telomere length control“。

　　這種新的蛋白被稱作TZAP，結(jié)合到染色體的末端上，決定著端粒（保護染色體末端的DNA片段）的長度。理解端粒長度是至關(guān)重要的，這是因為端粒設定著體內(nèi)細胞的壽命，決定著衰老和癌癥發(fā)病率等關(guān)鍵性的過程。

　　論文通信作者、TSRI副教授Eros Lazzerini Denchi說，”端粒代表著一個細胞的時鐘。你出生時具有某種長度的端粒。細胞每分裂一次，它就丟失一小部分端粒。一旦端粒變得太短，細胞就不能夠再分裂。“

　　在這項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TZAP控制一種被稱作端粒修剪（telomere trimming）的過程，從而確保端粒不會變得太長。

　　Lazzerini Denchi解釋道，”這種蛋白為端粒長度設置上限。這允許細胞增殖，但增殖次數(shù)不會太多。“

　　在過去幾十年來，已知特異性地結(jié)合到端粒上的蛋白是端粒酶和一種被稱作Shelterin復合體的蛋白復合體。發(fā)現(xiàn)特異性地結(jié)合到端粒上的TZAP是令人吃驚的，這是因為這個領(lǐng)域的很多科學家們認為不再存在結(jié)合到端粒上的其他蛋白。

　　8.Cell子刊：移除衰老細胞能夠返老還童？

　　doi：10.1016/j.molmed.2016.11.006

　　對年老小鼠而言，這是一個激動的時刻。科學家們認為通過移除隨著年齡的增加而自然積累的衰老細胞，年老的小鼠能夠重新長出毛發(fā)、跑得更快和改善器官功能。來自荷蘭伊拉斯姆斯大學醫(yī)學中心的Peter de Keizer說，這一策略可能讓我們朝實現(xiàn)”永葆青春“的目標上更接近一步，但是保持謹慎而不是大肆宣傳是比較重要的。在一篇發(fā)表在2017年1月那期Trends in Molecule Medicine期刊的觀點類型文章中，他討論了在能夠應用于人體之前，這個領(lǐng)域仍然需要達到的里程碑。

　　移除衰老細胞最初是在二十世紀六十年代發(fā)現(xiàn)的，在2010年代作為抵抗衰老某些方面的一種治療手段而重新燃起人們的興趣。科學家們已注意到這些衰老細胞堆積在成熟的組織中，而且它們的一些還會分泌對組織功能有害的和破壞相鄰細胞的分子。為了揭示是什么導致這種系統(tǒng)發(fā)生這種不好的結(jié)果，de Keizer提出一種”衰老-干性加鎖模型（senescence-stem lock model）“：這些衰老細胞長期分泌促炎因子讓相鄰的細胞處于一種持久性的干細胞樣狀態(tài)（stem-like state），因而阻止適當?shù)慕M織更新。

　　9.Cell：在體內(nèi)通過部分細胞重編程逆轉(zhuǎn)衰老癥狀

　　doi:10.1016/j.cell.2016.11.052

　　頭發(fā)變白、眼角魚尾紋、相比于我們20歲時損傷需要更長的時間來愈合---所面臨的這些明顯的衰老標志，我們中的大多數(shù)人至少夢想過逆轉(zhuǎn)時間。如今，在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)間歇性表達正常情形下與一種胚胎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的基因能夠逆轉(zhuǎn)老年的特征。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標題為”In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming“。

　　一種阻止或逆轉(zhuǎn)衰老的線索在于研究細胞重編程，即通過表達4種被稱作山中伸彌因子（Yamanaka factor）的基因允許科學家們將任何一種成體細胞轉(zhuǎn)化為誘導性多能干細胞（iPSC）。類似于胚胎干細胞，ipsC能夠無限制地分裂和變成我們體內(nèi)存在的任何一種細胞類型。研究人員想知道他們是否能夠通過短暫地誘導山中伸彌因子表達來避免癌癥和改善衰老特征。

　　為了解答這個問題，研究人員研究了一種罕見的被稱作早衰癥（progeria）的遺傳疾病。患有早衰癥的小鼠和人類表現(xiàn)出很多衰老的跡象，包括DNA損傷、器官功能障礙和顯著縮短的壽命。再者，DNA上的負責基因調(diào)節(jié)和保護我們的基因組的化學標記（被稱作表觀遺傳標記）在患有早衰癥的小鼠和人類體內(nèi)過早地發(fā)生異常調(diào)節(jié)。重要的是，表觀遺傳標記在細胞重編程期間發(fā)生修飾。

　　利用來自患有早衰癥的小鼠的皮膚細胞，研究人員短暫地誘導山中伸彌因子表達。當他們利用標準實驗室方法研究這些細胞時，它們讓多種衰老特征獲得逆轉(zhuǎn)，同時不會喪失它們的皮膚細胞身份。

　　論文共同**作者、沙克生物研究所研究員Pradeep Reddy說，”在其他的研究中，科學家們已將細胞完全重編程回到一種類似干細胞的狀態(tài)。但是，我們**證實通過短暫地表達這些因子，你能夠維持這種細胞的身份，同時逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)癥狀。“

　　受到這項研究結(jié)果的鼓舞，研究人員在活的早衰癥小鼠體內(nèi)周期性地使用了這種短暫重編程方法。這些結(jié)果是引人關(guān)注的：相比于未接受治療的小鼠，這些接受重編程治療的小鼠看起來更加年輕；它們的心血管和其他器官功能得到改善---最令人吃驚的是---它們的壽命增加了30%，而且迄今為止還未患上癌癥。在細胞水平上，這些小鼠讓不僅在早衰癥中而且也在正常衰老中受到影響的分子衰老癥狀得到逆轉(zhuǎn)。

　　最后，研究人員將他們的努力轉(zhuǎn)向正常的衰老小鼠。在這些小鼠體內(nèi)，周期性誘導山中伸彌因子表達會導致胰腺和肌肉再生能力得到改善。在這種情形下，受到損傷的胰腺和肌肉在接受細胞重編程處理的年老小鼠體內(nèi)愈合得更快，這表明細胞重編程可顯著改善生活質(zhì)量。

　　10.衰老新機制！RNA 質(zhì)量控制

　　doi:10.1038/ncomms14749

　　”最是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹。“衰老可謂是世上最無可奈何的事情了。雖然科學家們一直在努力了解衰老的過程，以期對抗衰老相關(guān)的疾病和保持長壽。但至今人們對衰老的本質(zhì)及其內(nèi)在的機制仍是知之甚少。近日，韓國浦項科技大學生命科學系的 Seung-Jae V. Lee 教授與基礎科學研究所植物衰老研究中心的 Hong Gil Nam 教授合作，發(fā)現(xiàn) RNA 的質(zhì)量控制能夠影響衰老過程。這一重大發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Nature Communications》上。

　　研究人員著重研究了一種典型的 RNA 質(zhì)量控制機制——無義介導的 mRNA 降解（NMD）。這是 RNA 質(zhì)量控制中關(guān)鍵的一環(huán)，會降解那些提前（錯誤）發(fā)生翻譯終止的 mRNA。該團隊已經(jīng)成功地證明 NMD 對于秀麗隱桿線蟲（C. elegans）的長壽命是至關(guān)重要的，秀麗隱桿線蟲是研究衰老典型的模式動物。

　　他們**發(fā)現(xiàn)，秀麗隱桿線蟲的 NMD 活性會隨著衰老的發(fā)生而降低。研究小組隨后發(fā)現(xiàn)，在已知的長壽秀麗隱桿線蟲品種（daf-2 突變體）中，NMD 的活性是顯著增強的。該 daf-2 突變體減少了胰島素的信號傳導。

　　由于 NMD 的主要作用是降解發(fā)生錯誤翻譯終止的靶向 mRNA，該團隊檢索了在 daf-2 突變體中 mRNA 表達量下調(diào)的基因。他們發(fā)現(xiàn)，yars-2 基因表達量的降低能夠部分解釋 daf-2 突變體的長壽。以上的證據(jù)都表明，NMD 介導的 RNA 質(zhì)量控制對秀麗隱桿線蟲的壽命至關(guān)重要。

　　Lee 教授認為，RNA 質(zhì)量控制（NMD）與長壽之間存在關(guān)聯(lián)，這一發(fā)現(xiàn)為我們研究衰老提供了新的思路。他們期待著，這一發(fā)現(xiàn)能夠為延長人類壽命和預防衰老相關(guān)的疾病方面做出貢獻。

　　（來源：生物谷）