新的斑馬魚模型識別殺死兒科癌細(xì)胞的藥物

馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)研究人員開發(fā)的一種新型動物模型有望降低成本，更易于使用并改善癌癥和其他疾病的個性化治療方法。在他們在線發(fā)表在Cell上的論文中，研究人員描述了使用他們的免疫缺陷斑馬魚模型來觀察活體動物單細(xì)胞分辨率下的藥物反應(yīng)。他們還為橫紋肌肉瘤確定了一種有前途的新療法，橫紋肌肉瘤是一種主要在兒童中發(fā)展的肌肉癌。

“我們已經(jīng)創(chuàng)建了**個免疫受損的斑馬魚模型，可以強(qiáng)有力地植入和培養(yǎng)人類癌癥，”該報(bào)告的高級作者，MGH分子病理學(xué)部門和MGH癌癥中心的David Langenau博士說。

該報(bào)告的**作者Langenau團(tuán)隊(duì)的Chuan Yan博士補(bǔ)充說：“這些免疫受損的斑馬魚光學(xué)透明，使我們可以隨時間觀察單個癌細(xì)胞的細(xì)胞特征和治療反應(yīng)。該模型具有改變的潛力個性化治療的規(guī)模和**提供前所未有的能力，以單細(xì)胞分辨率成像各種癌癥過程。“

盡管將人類癌細(xì)胞移植到動物模型中有助于確定驅(qū)動腫瘤生長，轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)的機(jī)制，但傳統(tǒng)的小鼠模型具有顯著的局限性，包括維持它們所需的成本和空間以及難以觀察植入腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞。動物毛皮覆蓋的皮膚。這樣做需要創(chuàng)建預(yù)先植入的“窗口”，這不允許在整個動物體內(nèi)傳播癌細(xì)胞。

以前的研究已經(jīng)將人類腫瘤細(xì)胞植入了兩天大的斑馬魚幼蟲中，這些幼蟲尚未形成免疫系統(tǒng)。但這種植入物最終會被免疫系統(tǒng)拒絕，從而無法評估長期治療反應(yīng)。此外，兩天大的斑馬魚不能在與人體細(xì)胞相同的溫度下生長，這阻礙了這些模型中腫瘤發(fā)展的準(zhǔn)確再現(xiàn)。

由Langenau團(tuán)隊(duì)開發(fā)的突變斑馬魚菌株在成年期是透明的，缺乏兩個基因，導(dǎo)致缺乏T細(xì)胞，B細(xì)胞和NK(自然殺傷)細(xì)胞。研究人員能夠?qū)追N類型的癌細(xì)胞(包括實(shí)體和血液系統(tǒng)腫瘤)植入他們的模型中，在那里他們發(fā)展成與人類相似的腫瘤。直接從患有腫瘤的患者(例如黑素瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，乳腺癌和橫紋肌肉瘤)獲得的細(xì)胞也成功地在成年魚中生長超過28天，許多動物死于癌癥進(jìn)展。

該團(tuán)隊(duì)使用他們的模型來研究兩種藥物的組合 - 奧拉帕尼和替莫唑胺，目前正在進(jìn)行尤文氏肉瘤的臨床試驗(yàn) - 是否可以抑制橫紋肌肉瘤的生長。他們使用新的斑馬魚模型和小鼠模型進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，雖然單獨(dú)用任何一種藥物治療對任何一種癌癥的效果都有限，但聯(lián)合治療可以從兩種動物模型中消除橫紋肌肉瘤細(xì)胞，斑馬魚模型允許單細(xì)胞可視化治療反應(yīng)。

哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)副教授兼哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所教員蘭格諾說：“這項(xiàng)工作特別令人興奮，原因有兩個。”“首先，我們確定了一種針對毀滅性兒童癌癥的潛在新療法。其次，我們現(xiàn)在表明，各種人類腫瘤可以在免疫缺陷的斑馬魚中生長。該模型有可能改變我們在進(jìn)入之前評估藥物的方式。臨床環(huán)境 - 減少所需的成本和時間，允許快速評估聯(lián)合療法，并以單細(xì)胞分辨率直接觀察藥物反應(yīng)。該模型將真正改變癌癥生物學(xué)。“

研究人員正在與MGH和Dana-Farber癌癥研究所的臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)以及相關(guān)的制藥公司合作，完善現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)，包括橫紋肌肉瘤，這將是**個基于研究的2期癌癥藥物試驗(yàn)。斑馬魚。Langenau的團(tuán)隊(duì)還在探索該模型在免疫療法，干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中的潛在用途。