胰腺癌為什么耐藥？可能是巨噬細胞在搗鬼！

一項由密歇根大學（University of Michigan，UM）Rogel癌癥中心的研究人員領導完成的最新研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關的免疫細胞分泌的相似的化合物可以削弱一種治療胰腺癌的一線化療藥物的療效。

化療藥物吉西他濱是一種抗代謝藥，它和細胞攝取的正常代謝物質(zhì)很相似，但是一旦被細胞攝取，它就會通過擾亂細胞的功能來殺死細胞。胰腺癌中的腫瘤相關免疫細胞會釋放相似的代謝物質(zhì)，這些物質(zhì)會抑制吉西他濱殺傷癌細胞的能力。

這些結果將幫助預測哪些病人可能對吉西他濱治療產(chǎn)生反應，也為揭示其他種類的腫瘤中免疫細胞在化療耐藥中扮演的角色提供了參考，相關研究成果于近日發(fā)表在《Cell Metabolism》上。

“為什么吉西他濱在一些病人身上效果很好，但是在另一些病人身上卻沒有效果，這是我們實驗室嘗試回答的主要的問題。”該研究通訊作者、UM醫(yī)學院分子和綜合生理學助理教授Costas Lyssiotis博士說道。

胰腺癌是最致命的癌癥之一，它的惡性程度高，對傳統(tǒng)的化療和放療都基本無響應。盡管最近幾年已經(jīng)取得了一些進展，但是這種病的5年生存率仍然是個位數(shù)。

“腫瘤細胞通常只占腫瘤細胞總數(shù)的10%。”該研究**作者、Lyssiotis實驗室的博士后研究員Christopher J. Halbrook博士說道。“剩下的90%的細胞是其他支持腫瘤細胞生長的細胞，比如血管細胞、結構細胞和免疫細胞。我們的工作聚焦于腫瘤細胞和免疫細胞之間的相互作用。”

最常見的胰腺癌為胰腺導管腺癌，其腫瘤組織中有大量的巨噬細胞。盡管此前已知巨噬細胞會抑制吉西他濱的抗癌效果，但是研究人員并不知道背后的生物學機制。

Lyssiotis和他在UM及蘇格蘭的合作者一起探索了腫瘤細胞和腫瘤相關巨噬細胞之間的相互作用，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤相關巨噬細胞會釋放一類叫做嘧啶的化合物，這些物質(zhì)會被腫瘤細胞代謝。其中一種化合物叫做脫氧胞苷，其化學結構和吉西他濱很相似，直接抑制了吉西他濱在腫瘤細胞中的作用。

“脫氧胞苷基本完勝吉西他濱。”Lyssiotis說道，他表示巨噬細胞釋放嘧啶背后的機制還不清楚。通過遺傳學手段和藥學手段清除小鼠胰腺癌模型中的腫瘤相關巨噬細胞之后，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤對吉西他濱的耐藥性降低，這就為增強胰腺癌病人對吉西他濱的敏感性提供了新思路。

研究人員還分析了來自胰腺癌病人的的數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤中巨噬細胞更少的病人對治療的響應更好。“當我們提到個性化醫(yī)療時，我們通常會思考什么物質(zhì)進入了腫瘤細胞，以及腫瘤由什么特異性的基因突變。” Lyssiotis說道。“在我們的研究中，我們關注的是腫瘤整體像什么？它的細胞的生態(tài)系統(tǒng)是怎樣的？我們希望通過明白腫瘤中不同細胞之間的相互作用來開發(fā)新的治療方法。”