在人類癌癥患者中，癌細胞與免疫細胞融合在一起

一個多世紀以前，德國病理學家Otto Aichel吃驚地觀察到癌細胞具有不同細胞類型（包括白細胞）的特征。這些數據讓他提出癌細胞和白細胞之間的融合能夠給腫瘤帶來優(yōu)勢，使得它更容易在體內擴散。但是從那以后，人們很難找到癌細胞和免疫細胞融合在一起形成雜合體（hybrid，即下文中的hybrid cancer cell，也可譯為雜合癌細胞）的證據。

如今，Aichel的這一理論得到了更多的支持。在一項新的研究中，來自美國俄勒岡健康與科學大學的研究人員在癌癥小鼠模型中和在實體瘤患者的外周血中發(fā)現了這種雜合體的存在。相關研究結果發(fā)表在2018年9月12日的Science Advances期刊上，論文標題為“Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival”。論文通信作者為俄勒岡健康與科學大學的Melissa Wong。

相比于不存在這些循環(huán)雜合癌細胞（circulating hybrid cancer cell）的患者，在人類癌癥患者中，它們的存在與更晚期的疾病和更差的存活相關。

Wong和她的同事們之前已證實將小鼠結腸癌細胞與巨噬細胞一起培養(yǎng)能夠導致具有來自每個細胞類型的染色體的細胞雜合體產生。他們也提供線索表明這種融合過程也在體內發(fā)生。

在這項新的研究中，Wong團隊首先測試將小鼠結腸癌細胞或黑色素瘤細胞與巨噬細胞在一起培養(yǎng)是否能夠導致一群自發(fā)性融合在一起的雜合癌細胞產生。他們通過尋找來自在這些雜合癌細胞中同時存在的兩種細胞類型的受體熒光標記、供體熒光標記和性染色體的存在，鑒定出它們的存在。他們還利用活細胞成像捕捉到這種融合過程，并且證實這些雜合癌細胞繼續(xù)發(fā)生分裂。

與未發(fā)生融合的癌細胞相比，這些雜合癌細胞在體外具有更大的遷移和侵襲能力，并且當被注射到小鼠中時，與未融合的癌細胞相比，它們更容易發(fā)生轉移。Wong團隊還在接受黑色素瘤細胞注射的小鼠中觀察到自發(fā)性融合在一起的雜合癌細胞。

為了理解雜合癌細胞是否也存在于人類癌癥中，Wong和她的同事們利用了一種特定的癌癥情形---在已接受來自男性供體的骨髓移植的女性癌癥患者中出現的繼發(fā)性實體腫瘤。這些繼發(fā)性癌癥允許這些研究人員能夠從這種骨髓移植物中鑒定出潛在的含有Y染色體的雜合細胞。來自參與這項研究中的七名女性患者的腫瘤樣品都含有具有Y染色體的實體腫瘤細胞，這指示著細胞融合的存在。

Wong團隊決定看看他們是否能夠在這些患者的血液樣本中檢測到這樣的雜合細胞---在她們的繼發(fā)性癌癥被診斷后---并且發(fā)現在每種病例中，一群具有一種實體腫瘤細胞表面標志物和一種血細胞標志物（CD45）的細胞存在于血液樣本中。這些循環(huán)雜合細胞從未在之前的任何研究中鑒定出。

雖然循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell, CTC）在大多數癌癥患者的血液中通常很少見，但是Wong團隊發(fā)現循環(huán)雜合細胞要比未發(fā)生融合的CTC更加豐富。他們隨后繼續(xù)證實這些類型的雜合細胞也存在于一些胰腺癌患者中，并且在這些胰腺癌患者的血液中，它們也比未發(fā)生融合的CTC更加豐富。

這些循環(huán)雜合細胞的存在似乎是預后的，與癌癥的更晚期階段和更差的存活相關。相比之下，CTC無助于預測癌癥患者的病情。

Wong說，“我們發(fā)現這些循環(huán)雜合腫瘤細胞要比標準的未發(fā)生融合的CTC在數量上多了一個數量級，而且與侵襲性疾病和患者預后相關。這類新的循環(huán)雜合腫瘤細胞之前被人們忽視掉了。”

不過，這些雜合細胞在患者中是很難檢測到的。這些研究人員當前依賴于接受骨髓移植的患者來做到這一點，但是他們還需要一種新的技術來測試一種假設，即細胞融合是一種腫瘤轉移機制。

Wong團隊如今正在其他的腫瘤類型中尋找這些雜合癌細胞，并且正在努力梳理出這種細胞融合機制和鑒定出阻斷這種融合事件的方法。