腫瘤免疫治療的未來

近年來，癌癥的發(fā)生率和死亡率一直在節(jié)節(jié)攀升，它不僅帶給患者本人及家庭無限痛苦，更造成了嚴(yán)重的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)問題。“我不是藥神”這部電影沒上映即被大眾冠以“零差評(píng)”恰恰從側(cè)面折射出其受關(guān)注的程度。

癌癥從治療方法上來說，傳統(tǒng)一般使用手術(shù)“切”、化療“毒”、放療“燒”，后來，科學(xué)家根據(jù)腫瘤變異位點(diǎn)，研發(fā)出如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑等，從而開啟了靶向藥物治療時(shí)代。

但靶向治療遇到兩個(gè)問題：

1. 病人在做突變譜檢查時(shí)，懷著很高的期望，但卻未必可以找到有效的藥物；

2. 即使使用了靶向藥物治療，很多腫瘤如惡性黑色素瘤和肺癌，病人在一段時(shí)間治療后會(huì)產(chǎn)生耐藥反應(yīng)。

在這樣的背景下，腫瘤免疫治療的發(fā)展備受業(yè)內(nèi)矚目和期待。但它也存在著只對(duì)部分病人有用的問題，也出現(xiàn)了臨床研究聯(lián)合用藥效果不佳的情況。如果要增加病人對(duì)免疫治療的響應(yīng)，聯(lián)合用藥是未來的方向。 而要將聯(lián)合用藥做好，生物標(biāo)志物（Biomarker）即是關(guān)鍵。 如何將Biomarker從檢測(cè)的數(shù)據(jù)變成可用的信息以指導(dǎo)藥物開發(fā)和臨床試驗(yàn)將是腫瘤免疫治療的未來方向。

關(guān)鍵詞

生物標(biāo)志物（Biomarker）是什么？

如何找到新的生物標(biāo)志物（Biomarker）？

腫瘤免疫背景知識(shí)小提示

人體內(nèi)的T細(xì)胞和B細(xì)胞就像哨兵一樣，日常使用T細(xì)胞受體（TCR）來檢查各種細(xì)胞情況。正常細(xì)胞通過MHC把細(xì)胞內(nèi)部正常的蛋白拿出來讓T細(xì)胞進(jìn)行檢查，正常細(xì)胞可以通過檢查；而腫瘤細(xì)胞有一些變異，看起來像“外源”，T細(xì)胞準(zhǔn)備去殺傷它。但隨著腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的不斷進(jìn)化，有些腫瘤細(xì)胞表面出現(xiàn)了PD-1的配體，PD-L1，就像拿出茅臺(tái)把“哨兵”T細(xì)胞給喝醉了，也就是為何T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞共存，但未有殺傷作用。免疫治療的抗體藥物，如PD-1抑制劑，就是將此中間過程阻斷，像是給喝醉的哨兵潑了一盆冷水，以恢復(fù)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。

腫瘤免疫的生物標(biāo)志物是什么？

腫瘤內(nèi)部T細(xì)胞的數(shù)量（哨兵有多少？）

腫瘤或者血液中T細(xì)胞的種類（哨兵有多少種？一個(gè)哨兵可能只會(huì)識(shí)別一種）

腫瘤變異程度（變異越多，越容易被識(shí)別）

腫瘤中是否檢測(cè)到PD-L1？（地上有沒有酒瓶子可證明T細(xì)胞有沒有試著去殺傷）

是否還有一些新的生物標(biāo)志物呢？

如何找到新的生物標(biāo)志物？

以轉(zhuǎn)錄組RNA-seq大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的

三項(xiàng)算法研究成果

TIMER算法，檢測(cè)和量化腫瘤組織中的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等的數(shù)量，以確定腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞間的關(guān)系；

TIDE算法，計(jì)算腫瘤表達(dá)譜（tumor expression），預(yù)測(cè)未接受抗體治療的病人對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)；

TRUST算法，從腫瘤RNA-seq數(shù)據(jù)中，直接算出免疫組庫信息，鑒定T細(xì)胞受體序列；從對(duì)BCR受體的研究中，發(fā)現(xiàn)抗體序列；采用大數(shù)據(jù)挖掘鑒定腫瘤抗原特異性的抗體和TCR。

使用工具 CRISPR/Cas9找到基因組靶標(biāo)

CRISPR/Cas9到底是干什么的呢？打個(gè)簡(jiǎn)單的比喻，CRISPR是個(gè)guide RNA序列，功能是“相片“；Cas9是個(gè)蛋白，功能為“哨兵”。美國張鋒教授在做的是讓哨兵擁有相片，然后指哪打哪，將這個(gè)技術(shù)用來做有效的基因敲除。尋百會(huì)通過該方法能夠快速判斷成千上萬種的基因?qū)?xì)胞生長的影響，進(jìn)而找到哪個(gè)基因可以促進(jìn)癌癥細(xì)胞對(duì)藥物的敏感度，找到新的靶標(biāo)，進(jìn)而得知如何進(jìn)行聯(lián)用。

例：我們將幾千萬個(gè)細(xì)胞養(yǎng)在一起，每個(gè)細(xì)胞均引入了CRISPR/Cas9后，敲掉不同的基因，最后可以得知哪個(gè)基因敲除會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞快速增殖，哪些會(huì)變慢。舉例說，有一些細(xì)胞敲除了“斯大林”，另外一些細(xì)胞敲除了“華盛頓”，經(jīng)過幾周的細(xì)胞繁殖后，對(duì)有照片的細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序計(jì)數(shù)，可得出切除“斯大林”基因會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞快速繁殖，而敲除“華盛頓”基因的細(xì)胞會(huì)逐漸凋亡。

對(duì)未來的看法

在腫瘤治療中，靶向治療像是“去邪“，直接殺死腫瘤細(xì)胞；免疫治療即是“扶正”，而Epigenetic為基礎(chǔ)的療法在聯(lián)合用藥中的應(yīng)用值得期待。如果想把這三個(gè)方式用好，需要對(duì)腫瘤微環(huán)境有更多的了解，用CRISPR找到更好的聯(lián)合用藥的方法，最終通過大數(shù)據(jù)挖掘，把這三種治療方式整合，達(dá)到治愈腫瘤的目的。