科學(xué)家闡明癌癥藥物耐受性發(fā)生的分子奧秘

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志iScience上的研究報(bào)告中，來(lái)自?shī)W塔哥大學(xué)的研究人員通過(guò)研究闡明了為何幫助治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的新型癌癥療法無(wú)法總是在患者機(jī)體中發(fā)揮作用，相關(guān)研究或能幫助研究人員開(kāi)發(fā)新型策略來(lái)預(yù)測(cè)哪些患者能因特定藥物的治療而獲益。

研究者表示，文章中我們發(fā)現(xiàn)了為何諸如納武單抗（nivolumab）和派姆單抗(pembrolizumab)等新型免疫檢查點(diǎn)抑制療法無(wú)法在很多癌癥患者機(jī)體中發(fā)揮作用，2016年新西蘭政府**批準(zhǔn)這兩種藥物用來(lái)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。新型免疫療法藥物的開(kāi)發(fā)或許預(yù)示著癌癥治療的重大進(jìn)展，當(dāng)這些療法能夠有效治療某些黑色素瘤患者時(shí)，其卻對(duì)另外一部分癌癥患者并沒(méi)有作用，而且大多數(shù)患者最后都會(huì)對(duì)免疫療法產(chǎn)生一定的耐藥性。

免疫檢查點(diǎn)機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵組分就是癌細(xì)胞表面一種被稱之為PD-L1的特殊蛋白，其能夠潛在接受或阻斷癌癥免疫療法的效力。這項(xiàng)研究中，研究人員表示，表觀遺傳學(xué)修飾（DNA修飾）并不能直接改變DNA的序列，但卻能夠改變細(xì)胞使用特殊基因的頻率，即特異性的DNA甲基化，從而就會(huì)影響癌細(xì)胞表面是否會(huì)表達(dá)PD-L1蛋白。研究者Chatterjee長(zhǎng)期從事于癌癥轉(zhuǎn)移的表觀遺傳學(xué)研究，他表示，黑色素瘤是一個(gè)全球性的問(wèn)題，但新西蘭人群的發(fā)病率較高，因此我們就需要投入大量精力去深入剖析其中的原因。

研究者Chris Jackson解釋道，生物標(biāo)志物能夠幫助我們有效鑒別出哪些患者能因特殊的癌癥療法而獲益，目前并沒(méi)有可靠的生物標(biāo)志物幫助我們預(yù)測(cè)哪些黑色素瘤患者能因癌癥免疫療法而獲益，而能夠結(jié)局該問(wèn)題是目前很多臨床醫(yī)生迫切需要的。全球的研究人員都在尋找相應(yīng)的免疫療法生物標(biāo)志物，而本文中研究人員所發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物或許就能夠帶來(lái)一定希望。

研究者表示，本文研究結(jié)果還需要在接受療法的黑色素瘤患者中進(jìn)行測(cè)試來(lái)觀察是否這種新型測(cè)試手段能夠改善當(dāng)前黑色素瘤患者的診斷與治療。研究者Chatterjee說(shuō)道，表觀遺傳學(xué)療法或能在臨床中與免疫療法相結(jié)合來(lái)治療黑色素瘤患者，然后后期在這種組合型療法成為真正的治療手段之前，研究人員還需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)。下一步研究人員將會(huì)開(kāi)發(fā)出一種新型的DNA甲基化標(biāo)志物檢測(cè)盤(pán)，用來(lái)預(yù)測(cè)黑色素瘤患者對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)的概率。

本文研究也能夠幫助研究人員有效選擇針對(duì)黑色素瘤患者**的治療手段，同時(shí)也能夠幫助尋找表觀遺傳學(xué)療法的新型靶點(diǎn)；目前并沒(méi)有足夠強(qiáng)大的生物標(biāo)志物能夠有效預(yù)測(cè)黑色素瘤患者對(duì)療法的反應(yīng)率，同時(shí)研究人員也并不是很清楚黑色素瘤患者對(duì)免疫療法產(chǎn)生耐藥性背后存在的分子機(jī)制。DNA的甲基化就是一種重要的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，其在開(kāi)啟/關(guān)閉基因表達(dá)上扮演者關(guān)鍵角色，同時(shí)還能夠幫助闡明細(xì)胞的具體功能，一般而言，DNA甲基化能夠沉默基因的表達(dá)，而且還與癌癥發(fā)生直接相關(guān)。

最后研究者Chatterjee解釋道，我們的研究提供了一定證據(jù)表明，DNA甲基化能夠調(diào)節(jié)黑色素瘤患者機(jī)體中免疫檢查點(diǎn)PD-L1的組成型表達(dá)；此外，本文研究結(jié)果或許還能夠幫助研究人員深入理解黑色素瘤發(fā)生的機(jī)制，以及黑色素瘤對(duì)免疫療法產(chǎn)生耐藥性的分子機(jī)制。