增加酶SIRT1表達(dá)有望逆轉(zhuǎn)血管老化

隨著年齡的增長，人們的血管密度和血流量減少，這就是為什么在40歲以后保持肌肉質(zhì)量和在此后的幾十年中維持肌肉耐力是非常困難的，即便是進(jìn)行鍛煉也是如此。這種血管下降也是年齡相關(guān)疾病（如虛弱或高血壓）的主要原因之一。但是，人們對其中的原因知之甚少，也不知道如何加以阻止。

如今，在一項(xiàng)新研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省理工學(xué)院和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員**證實(shí)一種經(jīng)過深入研究的稱為SIRT1的酶的水平如何隨著年齡的增加而在血管中下降，并且恢復(fù)它的水平可逆轉(zhuǎn)血管老化的影響。在接受NAD+前體分子---煙酰胺單核苷酸（NMN）---的補(bǔ)充之后，年老的小鼠具有在年輕小鼠中發(fā)現(xiàn)的毛細(xì)血管數(shù)量和毛細(xì)血管密度，并且它們的耐力增加了高達(dá)80%。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月22日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging”。論文通信作者為賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Zoltan Pierre Arany博士、麻省理工學(xué)院的Leonard Guarente和哈佛醫(yī)學(xué)院的David A. Sinclair。

Arany說，“這項(xiàng)研究告訴我們SIRT1水平下降是我們進(jìn)行鍛煉和從中獲得益處的能力隨著年齡增加而減少的主要原因。我們還證實(shí)當(dāng)我們恢復(fù)這種酶在血管中的水平時(shí)，血管健康得到顯著改善：僅通過激活這種酶，老年小鼠中的毛細(xì)血管叢就轉(zhuǎn)化年輕的毛細(xì)血管叢，看起來像是鍛煉了一段時(shí)間。這是這項(xiàng)研究中最為強(qiáng)大的方面。”

這些臨床前結(jié)果**證實(shí)增加SIRT1的水平可改善血管健康，但它們對于預(yù)防年齡相關(guān)疾病（包括心血管疾病和衰老本身）也具有重要意義。鑒定出諸如一種能夠在人的血管中加以恢復(fù)的酶之類的靶標(biāo)是一個(gè)重要的步驟，這可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的療法或改進(jìn)的現(xiàn)有療法來治療疾病或延緩衰老。

在過去的研究中，人們已證實(shí)SIRT1是一種調(diào)節(jié)飲食健康益處的酶家族成員，并且當(dāng)過量表達(dá)時(shí)能夠延長壽命。已知在年輕肌肉中，SIRT1是產(chǎn)生新的和更為強(qiáng)壯的血管所必需的，并且參與血管內(nèi)皮細(xì)胞退化。然而，并不清楚的是，SIRT1是否調(diào)節(jié)骨骼肌組織中的血管健康，如果是的話，隨著年齡的增加，它的水平下降是否可逆的。

為了測試SIRT1是否是形成和維持血管所必需的，這些研究人員在小鼠中敲除了編碼這種酶的基因，并發(fā)現(xiàn)相比于未經(jīng)基因敲除的小鼠，毛細(xì)血管的密度和數(shù)量顯著降低，并且在高強(qiáng)度耐力測試中，這些未經(jīng)基因敲除的小鼠跑的路程是基因敲除小鼠的兩倍。

如今，了解到SIRT1是血管形成所必需的，這些研究人員讓18個(gè)月大的小鼠服用了NMN補(bǔ)充劑兩個(gè)月，并將它們的血管與6個(gè)月大的小鼠進(jìn)行比較。NMN將這些年老小鼠的毛細(xì)血管數(shù)量和密度恢復(fù)到在年輕小鼠中通常觀察到的數(shù)量和密度，并顯著增加它們的耗氧量。最為顯著的效果是在高強(qiáng)度跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)測試中，這些年老小鼠的耐力提高了56％～80％。相比于年輕的小鼠，將硫化氫（已知另一種增加SIRT1水平的分子）與NMN聯(lián)合使用也可增加32個(gè)月大的小鼠的毛細(xì)血管密度。

據(jù)這些研究人員所知，這是**表明小分子在高齡的動(dòng)物模型中誘導(dǎo)新血管形成。

總體而言，這些研究人員在小鼠中發(fā)現(xiàn)缺乏SIRT1導(dǎo)致骨骼肌血管密度和運(yùn)動(dòng)能力過早下降，而年老小鼠中，過度表達(dá)SIRT1具有保護(hù)作用，明顯地，這是通過讓血管內(nèi)皮細(xì)胞對來自肌纖維的血管內(nèi)皮生長因子變得敏感而實(shí)現(xiàn)的。

Arany說，接下來的步驟是尋找這種機(jī)制存在于人體中的證據(jù)，并尋找一種更有效的更適用于臨床的藥用試劑。如今，NMN補(bǔ)充劑因具有抗衰老特性而在市場上銷售，但是很少有臨床證據(jù)來支持這種說法。與市場上使用的NMN劑量相比，在這項(xiàng)研究中，這些研究人員使用了更大的NMN劑量。

Arany說，“我們知道調(diào)節(jié)基礎(chǔ)代謝程序的酶能夠隨著年齡的增加而發(fā)生差錯(cuò)。我們?nèi)缃裰琅まD(zhuǎn)這種情況并加以修復(fù)能夠改善衰老血管的健康，而且改善的幅度足以讓我們觀察到運(yùn)動(dòng)能力等性能上的變化。我們距離在人體中進(jìn)行測試還有很長的路要走，但是這給我們提供方向，即一個(gè)可進(jìn)行研究的靶標(biāo)。”