激活T細胞提高顯著改善免疫檢查點療法和T細胞療法！

如若你是一個準備好對抗癌癥的免疫細胞，那么你**吃點早餐。因為腫瘤微環(huán)境是一個條件艱苦的地方，而腫瘤細胞時刻準備著使你精疲力竭。

改善體內高度特異性的免疫戰(zhàn)士——T細胞能力以攻擊癌癥的腫瘤免疫治療在臨床上取得了長足的進展。然而這種方法只在10-30%的病人身上有效，原因之一就是T細胞耗竭，這種情況是由于T細胞在腫瘤微環(huán)境種被反復刺激，最終失去了殺傷腫瘤的能力。來自匹茲堡大學醫(yī)學院和醫(yī)學中心（UPMC）的新研究表明靶向治療的同時防止或者逆轉這種代謝上的耗竭可以增強免疫治療，可能有助于免疫療法幫助更多的人。

這項研究于近日發(fā)表在《Journal Experimental Medicine》上，該研究通過揭示T細胞表面一個叫做41BB的蛋白質的工作原理導致了這些發(fā)現。41BB是T細胞在對抗感染時激活的一個共刺激因子，但是腫瘤內部的環(huán)境使它失活。過去的研究發(fā)現激活41BB可以幫助T細胞復制并長時間維持，但是還不清楚它如何發(fā)揮作用。

“我們發(fā)現的是41BB的效應可以完全歸結于它如何改變T細胞的代謝。從某種意義上講，活化的41BB使T細胞一直處于吃飽的狀態(tài)，因此可以持續(xù)戰(zhàn)斗。”UPMC免疫移植和治療中心研究員、醫(yī)學院免疫學副教授Greg M. Delgoffe博士說道。

在實驗室培養(yǎng)的小鼠T細胞中，研究人員發(fā)現一個蛋白抗體可以激活41BB，導致T細胞的線粒體數量增加，且互相融合。

“活化的41BB增加了T細胞的能量供應，因此這些細胞可以完全按需釋放它們的殺傷能力。”Delgoffe實驗室的研究員、該研究**作者Ashley Menk說道。

然而，激活41BB的藥物在臨床實驗中并不成功。為了解決這個問題，研究人員檢測了激活41BB是否可以改善兩種免疫治療的療效：抑制T細胞PD-1蛋白的檢查點抑制劑療法和工程化T細胞以識別癌細胞的細胞療法。

當他們在通常對兩種療法響應率都很低的小鼠黑素瘤模型中進行檢測時，他們發(fā)現將激活41BB和這些療法聯合效果更好。

“盡管激活41BB解決能量問題，但是它無法解決免疫學問題，而這正是免疫檢查點抑制劑或者細胞療法的長處。因此我們發(fā)現二者聯合療效優(yōu)于兩種療法的單純相加。” Delgoffe說道。

有趣的是，研究人員還發(fā)現預先使用41BB激活劑短時間激活41BB，隨后再使用PD1免疫療法的效果和兩種療法同時使用的效果一樣，這也就可能降低41BB激活相關的副作用。

研究人員正在人類腫瘤模型中檢測聯合療法的效果，將在未來進行臨床試驗。