新型策略能靶向作用特殊轉(zhuǎn)錄因子來抵御白血病發(fā)生

近日，一項刊登在國際雜志Leukemia上的研究報告中，來自維也納獸醫(yī)大學(xué)（University of Veterinary Medicine）的研究人員通過研究開發(fā)了一種新策略，其能夠靶向作用STAT5轉(zhuǎn)錄因子從而更好地抵御白血病的發(fā)生。

造血系統(tǒng)癌癥，意味著患者機(jī)體在血細(xì)胞生產(chǎn)的過程中發(fā)生明顯的改變，而且這是一種非常嚴(yán)重的疾病，白細(xì)胞癌癥的主要特點(diǎn)是在一個髓系譜系中白細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，分化和細(xì)胞死亡的水平降低，這就會促進(jìn)占優(yōu)勢的骨髓細(xì)胞的過度生長，疾病向急性髓細(xì)胞白血病(AML)的轉(zhuǎn)化是患者所經(jīng)歷的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，AML通常會進(jìn)展迅速，盡管目前研究人員在治療手段上取得了眾多進(jìn)展，而且患者也可以進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation），但僅有26%的患者的生存期能夠超過5年時間，而過度激活胞內(nèi)信號或基因轉(zhuǎn)錄的突變會頻繁誘發(fā)疾病的發(fā)生。

激活FLT3受體的突變占到了AML中30%的驅(qū)動突變，隨后其就會激活STAT5，而STAT5是血細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中的一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，利用小分子藥物來靶向作用突變的蛋白質(zhì)是目前研究人員開發(fā)抵御癌癥的有效策略，然而，當(dāng)FLT3抑制劑開始誘導(dǎo)攜帶FLT3突變的AML患者出現(xiàn)反應(yīng)時，這種反應(yīng)或許并不會持久，而且AML會在所有患者機(jī)體中進(jìn)展，因此研究人員迫切需要新型策略來改善惡性癌癥患者的生存期。

諸如STAT5的轉(zhuǎn)錄因子和遺傳光學(xué)開關(guān)非常相似，其能夠開啟或關(guān)閉，但此前靶向作用STAT轉(zhuǎn)錄因子的策略或許是比較困難的，而且其缺少特異性；如今研究人員通過研究報道了一種新型化合物，該化合物能夠直接并且選擇性地靶向作用STAT5的SH2結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域?qū)τ赟TAT5蛋白質(zhì)及其后續(xù)的活性都非常關(guān)鍵。

研究人員目的在于開發(fā)一種新型的化合物來靶向作用STAT5蛋白的致癌功能，基于先進(jìn)的計算分子模型技術(shù)，研究人員合成出了這種新型化合物，并在多項試驗中進(jìn)行了檢測。研究人員發(fā)現(xiàn)，該化合物不僅能夠直接結(jié)合STAT5，還能干擾STAT5的激活、核轉(zhuǎn)運(yùn)過程及STAT5依賴的基因轉(zhuǎn)錄。

如今研究人員就能夠在多種白血病細(xì)胞中檢測這種新型化合物，研究者說道，這種化合物或許是一種良好的候選藥物，在較低濃度下其就能夠損壞患者機(jī)體中AML細(xì)胞的潛在增殖能力，更重要的是，該化合物還對實(shí)驗中新分離的患者樣本展現(xiàn)出了作用效力，后期研究人員還將與制藥公司共同合作在臨床試驗中證實(shí)這種新型化合物的作用潛力。