高分辨成像技術(shù)揭示抗體免疫激活新機(jī)制

最近，來(lái)自荷蘭Utrecht大學(xué)以及Leiden大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究者們通過(guò)成像的技術(shù)解析了關(guān)鍵免疫系統(tǒng)激活的分子機(jī)制，研究結(jié)果表明免疫系統(tǒng)能夠通過(guò)兩種方式激活。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于設(shè)計(jì)靶向癌癥或感染的療法具有重要的意義。相關(guān)文章發(fā)表在最近一期的《Science》雜志上。

當(dāng)免疫系統(tǒng)檢測(cè)到入侵的微生物的時(shí)候，抗體將會(huì)快速啟動(dòng)保護(hù)效果。而抗體行使功能的關(guān)鍵又在于一類叫做C1的小分子復(fù)合物與受感染的細(xì)胞結(jié)合并最終清除。然而，此前研究者們并不清楚這些入侵病原體是如何被識(shí)別，以及C1復(fù)合體是如何被激活的。

對(duì)C1復(fù)合體的研究十分困難，原因在于這類小分子在實(shí)驗(yàn)室條件下往往會(huì)聚團(tuán)，難以獨(dú)立分析。對(duì)此，研究者們開(kāi)發(fā)出了一種新的技術(shù)手段，能夠在更加天然的環(huán)境中對(duì)該蛋白的活性進(jìn)行研究，從而發(fā)現(xiàn)了更多以往不知道的事實(shí)。

為了捕捉蛋白質(zhì)復(fù)合體結(jié)合與相互作用的特征，研究者們結(jié)合了兩種成像手段：冷凍電鏡以及冷凍電子X(jué)射線斷層技術(shù)。

冷凍電鏡技術(shù)是將數(shù)千張復(fù)雜的復(fù)合體圖片拷貝刻印在膠帶的黏性面，通過(guò)對(duì)這些顆粒進(jìn)行拍照，能夠得到不同角度的圖像。而冷凍X射線掃描斷層技術(shù)則是能夠在更加天然的環(huán)境中（即與細(xì)胞膜結(jié)合的狀態(tài)）對(duì)蛋白復(fù)合體進(jìn)行掃描，與CT掃描類似，當(dāng)顆粒在設(shè)備內(nèi)部旋轉(zhuǎn)時(shí)，通過(guò)拍攝能夠得到復(fù)合體的不同角度的圖像。這兩項(xiàng)技術(shù)均能夠通過(guò)重建得到復(fù)合體的3D圖像。

通過(guò)這些手段，研究者們發(fā)現(xiàn)免疫激活的兩種方式，即物理性扭轉(zhuǎn)以及交叉激活。在某些情況下，危險(xiǎn)因子結(jié)合在細(xì)胞膜表面的數(shù)量極少，當(dāng)抗體結(jié)合的時(shí)候，整個(gè)復(fù)合體需要通過(guò)物理變形的方式調(diào)整其構(gòu)象以使得其能夠結(jié)構(gòu)適當(dāng)，這種單一復(fù)合體的調(diào)整就能夠激活免疫反應(yīng)；而在另外一種情況下，危險(xiǎn)因子數(shù)量很多，那么多個(gè)C1復(fù)合體能夠互相激活。

這項(xiàng)研究**報(bào)道了免疫系統(tǒng)激活的兩種不同的方式。此外，結(jié)合上述兩種成像技術(shù)能夠得到更為清晰的免疫互作的細(xì)節(jié)，從而方便設(shè)計(jì)靶向性藥物激活或阻斷免疫反應(yīng)信號(hào)。