從結構上揭示長壽蛋白的秘密

Klotho蛋白以紡織生命之線的希臘女神Klotho的名字命名。它們在調節長壽和代謝方面起著重要作用。如今，在一項新的研究中，來自美國耶魯大學和比利時布魯塞爾自由大學的研究人員揭示出這些蛋白中的一種被稱作β-Klotho的蛋白的三維結構，從而闡明了它的復雜機制和治療潛力。相關研究結果于2018年1月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Structures of β-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signalling”。

這些研究人員說，這些發現可能對開發治療包括糖尿病、肥胖癥和某些癌癥在內的一系列醫學疾病的療法產生影響。

作為兩種受體蛋白的Klotho家族位于特定組織的細胞表面上。這些蛋白與一系列被稱作內分泌成纖維細胞生長因子（FGF）的激素結合，其中內分泌FGF調節著肝臟、腎臟、大腦和其他器官中的至關重要的代謝過程。為了理解β-Klotho如何工作，這些研究人員使用了X射線晶體衍射分析技術，這種技術可提供這些蛋白的高分辨率三維結構圖。

這些研究人員的分析產生了一些見解。首先，β-Klotho是結合FGF21的主要受體，其中FGF21是饑餓時產生的一種關鍵激素。當與β-Klotho結合時，FGF21促進胰島素敏感性和葡萄糖代謝，從而導致體重減少。這些研究人員說，這種對β-Klotho和FGF21的新認識能夠指導開發治療一些疾病（如肥胖患者所患的2型糖尿病）的療法。

論文通信作者、耶魯大學醫學院藥理學系主任Joseph Schlessinger說，“像胰島素那樣，FGF21促進包括葡萄糖攝取在內的代謝。利用FGF21開展的動物臨床前試驗和一些人體臨床試驗的結果已表明你能夠在不用改變食物攝入的情況下增加卡路里燃燒，而如今我們知道如何提高FGF21的生物活性。”這些研究人員還描述了一種新的FGF21變體，該變體的效力和細胞活性提高了10倍。

此外，Schlessinger補充道，這些研究人員還提供了表明一種結構相關的降解糖分子的分解酶---糖苷酶---如何進化為一種降低血糖的激素的受體的證據，而這可能并不是巧合。

在解析出β-Klotho的結構后，Schlessinger和他的同事們有了一種探索治療多種疾病的潛在療法的平臺。他說，通過開發激活這個通路的藥物，研究人員就能夠靶向治療糖尿病和肥胖癥。相反，通過使用阻斷這個通路的試劑，他們希望探究治療肝癌和骨病等疾病的藥物。

Schlessinger說，“下一步將是開發更好的激素、制造新的強效阻滯劑，開展動物研究并向前邁進。”