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恢復(fù)氧感受器功能 阻止肺癌轉(zhuǎn)移和治療抵抗2018-01-18 10:17來源:生物谷
肺癌是全世界癌癥相關(guān)死亡中的頭號(hào)殺手,之前一些研究表明主要原因在于肺癌具有高轉(zhuǎn)移能力并容易對(duì)治療藥物產(chǎn)生抵抗。對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)性應(yīng)答和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程(EMT)都與腫瘤轉(zhuǎn)移和藥物抵抗有重要關(guān)聯(lián),但是對(duì)氧氣的感應(yīng)與EMT過程之間的交互如何控制癌癥的轉(zhuǎn)移和治療抵抗還不清楚。
最近來自德國的科學(xué)家們?cè)趪H學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上發(fā)表了一篇文章,他們發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中氧氣感受器分子PHD3能夠?qū)⒌脱跣盘?hào)與EMT調(diào)節(jié)聯(lián)系在一起。PHD3本身能夠發(fā)揮負(fù)向調(diào)控EMT、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和治療抵抗的作用,也會(huì)受到EMT誘導(dǎo)信號(hào)的抑制。EMT誘導(dǎo)因子TGFβ或啟動(dòng)子甲基化會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中PHD3的表達(dá)受到抑制,增強(qiáng)EMT過程和自發(fā)轉(zhuǎn)移,EGFR配體TGFα還會(huì)以HIF依賴性的方式發(fā)生表達(dá)上調(diào)。反過來,TGFα能夠刺激EGFR,激活SMAD信號(hào)加強(qiáng)EMT過程和轉(zhuǎn)移。
研究人員在肺癌臨床樣本中發(fā)現(xiàn),PHD3表達(dá)水平的降低與病人不良預(yù)后以及對(duì)erlotinib等EGFR抑制劑藥物產(chǎn)生抵抗存在相關(guān)性。在肺癌細(xì)胞中重新表達(dá)PHD3能夠抑制EMT和轉(zhuǎn)移,重新恢復(fù)細(xì)胞對(duì)erlotinib的敏感性。
這些結(jié)果表明PHD3在肺癌轉(zhuǎn)移和藥物抵抗方面發(fā)揮重要的抑制作用,表明在PHD3被沉默后,干擾發(fā)生激活的反饋信號(hào)機(jī)制有助于提高病人的治療效果。 |