肥胖會給造血干細胞造成**不可逆轉的損傷

近期的《實驗醫學雜志》上，辛辛那提兒童醫院醫學中心 Damien Reynaud 博士團隊帶來了一項令奇點糕大吃一驚的研究進展——肥胖竟會影響骨髓中細胞構成，并對造血干細胞功能造成損傷。可怕的是，這種損傷是長久存在的，并不會因為減肥，或者是把造血干細胞移植到正常環境中就逆轉 ！而且研究者提醒，這種損傷可能與白血病發病率增加有關！

要說肥胖的危害，難免就要談一談脂肪。以前我們總覺得，脂肪組織嘛，就是“存油”唄。其實不然，近年來科學家已經逐漸闡明，脂肪組織同時也是個龐大的分泌器官，能夠分泌多種細胞因子，導致慢性炎癥。同時，脂肪組織也會影響能量代謝等多個途徑，進而影響機體的氧化應激水平。

啥叫氧化應激？各大化妝品廠商天天宣傳抗衰老抗氧化，抗的就是我們體內的活性氧自由基（ROS）。在正常情況下，機體能夠清除以 ROS 為代表的氧化活性物質，但是在氧化應激的情況下，因為種種原因產生了沒能清除掉的活性氧，這些氧化基團沒處去呀，結果就造成了正常組織的損傷。

那胖子呢，一般來說普遍處于高氧化應激狀態，通過減肥能夠緩解氧化應激的情況。

脂肪這個東西，可惡就可惡在哪都有，我們的骨髓（BM）里面也不例外。從糖尿病相關的研究里面，我們已經知道，一旦胖了，首先肝就要受不了，其實骨髓也要受到很大的影響。

研究者把小鼠刻意喂胖，然后檢查它們的骨髓，結果發現，小鼠骨髓中的脂肪細胞體積變大了。這并不奇怪，奇怪的是，骨髓中的細胞總數下降了不少！

左圖可見肥胖小鼠（藍色）骨髓細胞數下降，右圖箭頭所指為脂肪細胞

這可得緊張起來了。骨髓里面**佬的是啥呀？造血干細胞（HSC）唄，不管是髓細胞還是淋巴細胞，更新換代都得靠它呢！

研究者趕緊給骨髓中的細胞們測了個序，看看為啥細胞總數減少了。結果發現，與體態優美的小鼠相比，那些富態的小鼠造血干細胞更不“活躍”，更多的處在細胞周期的“靜止期”（G0）。可以說，肥胖讓造血干細胞更“安靜”，更傾向于“穩定細胞（quiescience cell）”。

可見處于 G0 期細胞數增加

那就難怪細胞總數減少了。干細胞分不分化，成熟細胞“老死”就在那里，死一個少一個。

在這種穩定狀態下，肥胖會使造血干細胞的亞群失衡，巨核細胞 - 紅細胞祖細胞減少（MEP），取而代之的是粒細胞 - 巨噬細胞祖細胞（GMP）增加。

按照這個趨勢下去，豈不是紅細胞越來越少，反而白細胞會增加啊！

研究者進一步探索了這個現象背后的分子機制。他們對從小鼠中提取出來的 20000 個造血干細胞進行了全基因組表達程度的測序，結果發現，肥胖小鼠中有一組基因表達下調了，這些基因都是與代謝相關的，比如代謝物和能量的產生。缺乏能量，造血干細胞自然也活躍不起來。

與此同時，還有一大批與壓力應激相關的基因上調了，包括調節免疫、響應 DNA 損傷、調節細胞活化，以及應對氧化應激。

在諸多表達產生變化的基因中，獨獨有一個引起了研究者的注意，那就是 Gfi1。它在肥胖小鼠的造血干細胞中，表達增加了。

Gfi1 是一種轉錄抑制因子，與造血干細胞多個亞群的分化有關。早有研究闡明它能夠調節造血干細胞的穩定狀態和自我更新能力 ，還有研究者發現，在最不活躍的造血干細胞亞群中，Gfi1 表達最高。在敲除 Gfi1 的情況下，造血干細胞無法保持穩定，很快就會自我耗竭。

在隨后的實驗中，研究者也證實，Gfi1 就是那個損害造血干細胞功能的關鍵。

既然這種損傷是由肥胖帶來的，那么是不是不胖了就沒問題了呢？很悲傷的是，并不能。

研究者先把小鼠喂胖，再通過限制飲食的方式讓小鼠瘦下來。然而又過去了十周，小鼠的造血干細胞功能卻沒有隨著減肥成功康復。而且，即使小鼠瘦了下來，Gfi1 的表達水平依舊很高。把這些受傷的造血干細胞移植到不胖的小鼠中，研究者也得到了同樣的結果。

這表示，肥胖誘導 Gfi1 表達上調、進而抑制細胞功能，造成的造血干細胞損傷，是一種長期的損害，一旦發生了，就不會因為減肥或者移植輕易改變。考慮到高脂飲食本身會影響肝臟組織中的表觀遺傳情況 ，或許肥胖對 Gfi1 的影響也是因為表觀遺傳造成的。

更讓人提心吊膽的是，肥胖帶來的造血干細胞的這種損傷，與血液疾病也有一定的聯系，特別是白血病。曾有研究表明，衰老的造血干細胞與白血病發病率升高有關，而細胞衰老的關鍵恰恰在于 DNA 損傷與 ROS 的增加 。