古老抗生素煥發青春 D- 環絲氨酸被重新結構修飾治療結核

結核病（tuberculosis，TB）仍然是一個全球性的公共衛生威脅，該病也是全球范圍內導致死亡的首要原因。因此，尋找有效控制和治療結核病的新藥至關重要。

▲磷酸化的 D - 環絲氨酸與鎂離子和 ADP 形成復合物結合至大腸桿菌（E.coli）D- 丙氨酸 - D 丙氨酸連接酶的活性位點

近日，由英國華威大學（University of Warwick）和英國弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的科學家們開展的一項新研究將有助于更有效地解決結核病和其他危及生命的微生物感染疾病，而這一切，都要歸功于一種古老的抗生素：D- 環絲氨酸（d-cylcoserine）。該項研究已于近日在線發表于**期刊《自然 - 通訊（Nature Communication）》，文章題名為：Inhibition of D-Ala:D-Ala Ligase through a Phosphorylated Form of the Antibiotic D-Cycloserine（磷酸化形式的 D - 環絲氨酸抑制 D 丙氨酸：D 丙氨酸連接酶），該研究成果為設計新的抗生素提供了重要見解。

D- 環絲氨酸是一種古老的抗生素，能夠有效治療多種由微生物感染引起的疾病，包括結核病，但該藥由于一些副作用，經常被用于二線治療。

有趣的是，研究人員發現這種抗生素能夠以多種不同的化學作用方式針對多個細菌靶標發揮作用，這可能是目前世界上**一種能夠以此方式作用的抗生素。D- 環絲氨酸通過抑制 2 種不同的酶（D- 丙氨酸消旋酶和 D - 丙氨酸 - D 丙氨酸連接酶）攻擊細菌，這 2 種酶每一種都是建立和維持細菌細胞壁結構完整性所必需。就 D - 丙氨酸消旋酶而言，D- 環絲氨酸能夠與酶活所需的一個化學基團形成分子鍵，使酶停止工作。

該研究的通訊作者 David Roper 教授表示，在這個新發現中，我們觀察到 D - 環絲氨酸結合 D - 丙氨酸 - D 丙氨酸連接酶，并對酶進行化學修飾，所形成的化學種類是之前從未見過的。我們現在已經完全了解了這種抗生素是如何針對不同靶點以完全不同的方式發揮作用，這可能是抗生素家族中****的。研究人員**觀察到，D- 環絲氨酸如何抑制 D - 丙氨酸 -D- 丙氨酸連接酶。

弗朗西斯·克里克研究所結核分枝桿菌代謝和抗生素研究組組長 Luiz Pedro Carvolho 博士表示，或許比 D - 環絲氨酸如何發揮作用更重要的是，該研究強調了一個越來越明顯的事實：我們對于抗生素真實作用方式的了解遠比我們想象的要少得多。只有通過真正了解抗生素引發的分子或細胞事件，或是對抗生素的存在所作出的反應，我們才能真正理解如何改進藥物，而這正是目前抗生素耐藥性威脅所急需的。

該研究小組指出，其長期目標是修飾 D - 環絲氨酸的結構，使其能更接近于新發現的化學物類，從而開發出一種更具特異性且能避免 D - 環絲氨酸副作用的新抗生素，使其更廣泛地應用于抗生素耐藥性感染的治療。

隨著當前抗生素耐藥性的日益嚴峻，感染性疾病治療領域存在著一個全球性的危機。抗生素耐藥性威脅著人類活動的方方面面，包括醫學和農業。與癌癥相比，抗生素耐藥可能導致了更多的死亡。