腸道菌是決定癌癥治愈率的關(guān)鍵

新型有效的癌癥治療方法能像箭一樣準(zhǔn)確射進(jìn)免疫系統(tǒng)的核心，刺激它針對(duì)身體內(nèi)的癌細(xì)胞作用。當(dāng)藥物有效時(shí)，免疫系統(tǒng)將會(huì)消滅腫瘤細(xì)胞，然而這些藥物并非總是有效。事實(shí)上，它們有 60~70% 的可能性是失效的，因?yàn)檫@些藥物無法使每位病人的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相同的功效。而根據(jù)一項(xiàng)最新的研究發(fā)現(xiàn)，這可能不是免疫系統(tǒng)的問題，而是腸道！

有些腸道菌可以在接收到癌癥免疫療法的刺激之前，先包圍并訓(xùn)練免疫細(xì)胞來對(duì)抗癌細(xì)胞。如果沒有微生物先啟動(dòng)這個(gè)機(jī)制，那么就算提供藥物治療，也只是徒勞無功。兩篇發(fā)布在本周《科學(xué)》（Science）期刊的研究顯示，對(duì)于缺乏腸道益生菌的癌癥患者而言，癌癥藥物無法引起任何療效，尤其是在服用抗生素之后。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物有反應(yīng)的癌癥患者，他們的腸道內(nèi)部都有益生菌能刺激免疫系統(tǒng)釋放出化學(xué)物質(zhì)，使能夠殺死癌細(xì)胞的 T 細(xì)胞迫不及待要執(zhí)行任務(wù)。

研究人員將人類癌癥患者的腸道菌轉(zhuǎn)移至患有癌癥的無菌小鼠，而這些嚙齒類動(dòng)物將會(huì)反映出患者的命運(yùn)。這些小鼠在得到?jīng)]有作用的腸道菌后，對(duì)免疫療法也不會(huì)有反應(yīng)，但是這些小鼠若是得到有作用的腸道菌，則反之。而當(dāng)研究人員將有作用的腸道菌移至原先對(duì)免疫療法沒有反應(yīng)的小鼠時(shí)，小鼠竟能夠反擊癌細(xì)胞。

德克薩斯州大學(xué)（University of Texas）安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）的外科腫瘤學(xué)家和遺傳學(xué)家 Jennifer Wargo 博士表示：“在研究患者和隨后做的小鼠實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)腸道菌確實(shí)會(huì)調(diào)節(jié)全身性和對(duì)抗腫瘤的免疫系統(tǒng)。”Wargo 博士正在計(jì)劃進(jìn)行臨床人體試驗(yàn)，希望可以了解若對(duì)癌癥患者進(jìn)行糞便移植，是否能夠提高免疫療法的治愈率。

除了 Wargo 博士的研究，在法國維勒瑞夫（Villejuif）古斯塔夫·魯西癌癥研究所（Gustave Rouss Cancer Campus）免疫學(xué)家 Laurence Zitvogel 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究中，亦專注于研究一種稱為“PD-1 抑制劑”的癌癥治療方法。PD-1 抑制劑是一種檢查點(diǎn)抑制劑。一般而言，PD-1 是 T 細(xì)胞表面一種蛋白質(zhì)。在沒有癌細(xì)胞的情況下，它會(huì)扮演檢查點(diǎn)的角色，防止過度免疫反應(yīng)和自體免疫疾病。PD-1 透過和健康細(xì)胞表面的蛋白質(zhì) PD-L1 結(jié)合，PD-L1 會(huì)將抑制性訊號(hào)傳遞給 T 細(xì)胞，使它按兵不動(dòng)，而不是攻擊健康的細(xì)胞。

在免疫療法中占有重要地位

狡猾的癌細(xì)胞常會(huì)穿上 PD-L1 當(dāng)防護(hù)罩，因此可以逃脫 T 細(xì)胞發(fā)動(dòng)的閃電戰(zhàn)。如果藥物阻礙 PD-1 與癌細(xì)胞上的 PD-L1 結(jié)合，這樣 T 細(xì)胞便能攻擊腫瘤細(xì)胞。然而，如同前面所述，PD-1 抑制劑的治療方式常常失效。

在這項(xiàng)新研究之前，Zitvogel 博士和她的同事注意到在最近的小鼠實(shí)驗(yàn)中，腸道菌相在對(duì)于癌癥的免疫調(diào)節(jié)中扮演重要角色。如果這是事實(shí)，那么他們假設(shè)殺菌的抗生素會(huì)壓縮 PD-1 抑制劑的影響。為了得知這個(gè)假設(shè)是否成立，他們觀察了 249 名罹患肺癌、腎癌或膀胱癌的患者，其中一些患者在使用 PD-1 抑制劑治療期間亦接受抗生素治療。研究人員發(fā)現(xiàn)免疫治療失敗和使用抗生素之間有明確的關(guān)聯(lián)。具體而言，與有同樣病癥且健康條件類似的患者相比，服用抗生素的 69 名病患其生存期較短，而且沒有明顯的癌癥進(jìn)程。

接下來，研究人員檢查 100 名癌癥患者糞便檢體的菌相，其中包含對(duì) PD-1 抑制劑療法有反應(yīng)和無反應(yīng)的患者。他們發(fā)現(xiàn)在某些類型的細(xì)菌豐富度上有很大的差異。結(jié)果顯示對(duì) PD-1 抑制劑有反應(yīng)的患者，比較可能攜帶含有抗發(fā)炎性質(zhì)的腸道菌 Akkermansia muciniphila （簡稱 A. muciniphila）。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，A. mimipiphila 會(huì)刺激免疫細(xì)胞釋放一種稱為 IL-2 的化學(xué)訊號(hào)，目前已知其能調(diào)節(jié) T 細(xì)胞并使 T 細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊。亦即，以 A. muciniphila 治療患有癌癥的小鼠，可以將無反應(yīng)的腸道菌相轉(zhuǎn)變?yōu)橛蟹磻?yīng)。

Wargo 博士的研究有類似的發(fā)現(xiàn)。他們使 112 名罹患皮膚癌的患者接受 PD-1 抑制劑治療。而研究結(jié)果也顯示患者的腸道菌相和免疫療法的成功與否有關(guān)。雖然他們的研究中并沒有特別指定 A. muciniphila，但他們也指出有反應(yīng)者的腸道菌相豐富度較高，也含有較多某些特定類型的細(xì)菌。同樣地，他們也發(fā)現(xiàn)有些有益的微生物能引發(fā) T 細(xì)胞作用的證據(jù)。

以上這些研究結(jié)果皆表明腸道菌相在免疫療法中占有重要地位，但這仍有很多問題待解決。比如說，這些細(xì)菌如何刺激免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥、是否存在副作用以及操縱癌癥患者體內(nèi)微生物相的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

不過，正如 Wargo 和她的同事所做的結(jié)論：這些研究結(jié)果突顯出我們能在接受阻斷檢查點(diǎn)免疫療法的患者時(shí)，調(diào)控這些患者的腸道菌相，而他們也保證會(huì)在臨床試驗(yàn)中對(duì)癌癥患者進(jìn)行快速評(píng)估。Wargo 博士補(bǔ)充：“你可以改變你的腸道菌相，這真的沒那么難，所以我們認(rèn)為這項(xiàng)研究是治愈癌癥的新機(jī)會(huì)。”